トポイソメラーゼ阻害―環状ペプチド・トポスタチン誘導体の構造活性相関

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13672324
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 大川原 正 熊本大学, 薬学部, 助教授 (60040325)
• Keywords: 抗癌剤 / トポイソメラーゼ阻害 / 環状デプシペプチド / トポスタチン / 長鎖脂肪酸 / O-スルフォネート

Research Abstract

topostatinは当薬学生物学で精製単離された側鎖に不飽和二重結合を2個含む炭素17個の側鎖をもった環状デプシペプチドである.アミノ酸側鎖にO-スルフォン基をもち、エステル結合を1個含む.トポイソメラーゼ(トポ)I&IIを阻害し、IC_<50>は13mg/mL,3mg/mLを示した.従来のトポ阻害剤と異なり、酵素に直接作用することが証明され、cleavable complexを形成し、DNAに結合しないことから、副作用の少ない抗癌剤として期待される.
そこでさらに優れたトポ阻害剤を開発する目的で,次のように試みた.
1.阻害活性部位の検討をするために側鎖の長さおよび種々の官能基を導入した化合物を合成し,トポ阻害活性を検討した.
2.脂肪族側鎖ラセミ体の逆合成経路を検討した.
種々の長鎖脂肪族酸についてトポ阻害活性を検討し、炭素鎖18〜20個、二重結合は1〜2個が必要である.これにL-セリンをアミド結合し、O-sulfonate基を導入すると阻害活性が増加することが分かった.
脂肪族側鎖の逆合成経路について種々検討した.