生体異物処理機能蛋白の誘導により生じる薬物間相互作用の定量的予測

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13672380
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 山本 康次郎 群馬大学, 医学部, 助教授 (70174787)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀内 龍也 群馬大学, 医学部, 教授 (90008342) ; 今野 裕子 群馬大学, 医学部, 助手 (70311602)
• Keywords: ミダゾラム / セントジョンズウォート / 酵素誘導

Research Abstract

Wistar系雄生ラット(体重280-300g)にセントジョンズワート200mg/kgを12時間毎に8回経口投与し、最終投与12時間後にミダゾラム5mg/kgを静脈内投与して経時的に採血した。速やかに血漿を分離し、ミダゾラム濃度をHPLC法により測定した。血漿中濃度推移は2-コンパートメントモデルに従うと仮定して解析した。経口投与実験では、セントジョンズウォート1000mg/kgまたは溶媒を1日1回3または7日間経口投与し、最終投与24時間後にミダゾラム10mg/kgを経口投与して同様の実験を行った。血漿中濃度推移はモデル非依存的方法で解析した。血漿中ミダゾラム濃度はHPLC法に従って測定した。投与に用いたセントジョンズワート中のヒペリシン含量は、吸光光度計あるいは質量分析機を検出器とするHPLC法で測定した。
ヒペリシンの標準品およびセントジョンズウォートのクロマトグラムは波長590nmおよびm/z=503のいずれにおいても良好な単一ピークが得られ、いずれの検量線も良好な直線性が得られた。セントジョンズウォート中ヒペリシン含量は0.14%であった。ラットにセントジョンズワートを4日間繰り返し投与することによりミダゾラム5mg/kg静脈内投与後の全身クリアランスが有意に増加した。セントジョンズワートを投与後3日目で既にミダゾラムの経口クリアランスは低下傾向を示した。
静脈内投与実験の結果から、ラットにおいては少なくとも4日間でクリアランスの増大が認められた。さらに、経口投与の結果から、投与後1日で代謝酵素が誘導されていることが示唆された。酵素蛋白含量あるいは酵素活性の変化による評価を現在検討中である。