2002 Fiscal Year Annual Research Report
新たな作用機序を持つ心房細動治療薬開発のための基礎的研究:HCNチャネル遮断薬
Project/Area Number |
13672382
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Research Institution | CHIBA UNIVERSITY |
Principal Investigator |
植村 展子 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (00009648)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小倉 武彦 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (00292673)
中谷 晴昭 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (60113594)
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Keywords | 肺静脈系異所性自動能 / HCN4 / 心房細動 / I_h / I_f / zatebradine / amiodarone / bepridil |
Research Abstract |
最近、心房細動を誘発する新しいメカニズムが提唱されている。即ち、速やかに発火する異所性自動能が肺静脈内あるいは境界部位に局在し、それが心房細動の発生の引き金となりうるというものである。この自動能の発現には過分極誘発内向き電流(I_hまたはI_f)が重要な働きをしており、このI_hが関与しているHCNチャネルのファミリー(HCN1,HCN2,HCN3,HCN4)がクローニングされ、HCN4が心筋に最も多く発現していることが報告されている。 平成13年度には、そのHCN4チャネルを安定的に発現させたHEK293細胞において抗不整脈薬amiodarone, bepridilのHCN4チャネル電流に対する作用(パッチクランプ法による)を検討し、抗HCN4抗体を用いた免疫染色によりHCN4チャネル蛋白の存在が確認されたラット左心房-肺静脈標本において、その自動能に対する基礎的実験を行った。 平成14年度には培養細胞におけるHCN4チャネル電流とラット摘出左心房-肺静脈標本における自動能に対する各種抗不整脈薬の作用を比較検討した。 1)HEK293細胞に発現させたHCN4チャネル電流に対し、zatebradine(10μM), amiodarone(10μM), bepridil(10μM)は強い抑制作用を示した。一方、quinidine(30μM), lidocaine(30μM), aprindine(10μM), flecainide(10μM)も明らかな抑制作用を示したが、その作用は前三薬より、弱いものであった。 2)ラット摘出左心房-肺静脈標本における自動能の興奮頻度をzatebradine(10μM), amiodarone(10μM), bepridil(10μM)は強く減少させた。また、quinidine(10μM), lidocaine(10μM), aprindine(10μM), flecainide(10μM)も興奮頻度を明らかに減少させたが、前三薬よりは弱い作用であった。 平成13、14年度の両実験系での結果から、HCN4チャネル電流に類似したイオン電流がラット摘出左心房-肺静脈境界部位の自動能の発現にも寄与している事が示唆された。また、amiodaroneの心房細動に対する効果にはこれらの電気薬理学的作用が一部関与すると思われる。培養細胞を用いたHCN4チャネルの発現系は、新たな機序を持つ心房細動治療薬の探索のための評価系となると思われる。
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[Publications] Suzuki M.: "Cardioprotective effect of diazoxide is mediated by activation of sarcolemmal but not mitochondrial ATP-sensitive K^+ channels in mice"Circulation. 107. 682-685 (2003)
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[Publications] Kushida S.: "Inhibitory effect of the class III antiarrhythmic drug nifekalant on HERG channels : mode of action"Eur. J. Pharmacol.. 457. 19-27 (2002)
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[Publications] Matsumoto Y.: "Long-term endothelin A receptor blockade inhibits electrical remodeling in cardiomyopathic hamsters"Circulation. 106. 613-619 (2002)
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[Publications] Zheng Y.J.: "M-phase specific expression and phosphorylation-dependent ubiquitination of the ClC-2 channel"J. Biol. Chem.. 277. 32268-32273 (2002)
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[Publications] Miki T.: "Mouse model of Prinzmetal angina by disruption of the inward rectifier Kir6.1"Nat. Med.. 8. 466-472 (2002)
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[Publications] Ishihara M.: "Cystine transport activity of heterozygous rBAT mutants expressed in Xenopus oocytes"NEPHRON. 91. 276-280 (2002)
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[Publications] Ogura T.: "ClC-3B, a novel ClC-3 splicing variant that interacts with EBP50 and facilitates expression of CFTR-regulated ORCC"FASEB J.. 16. 863-865 (2002)
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[Publications] Furukawa T.: "Phosphorylation and functional regulation of ClC-2 chloride channels expressed in Xenopus oocytes by M cyclin-dependent protein kinase"J. Physiol.. 540. 883-893 (2002)
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[Publications] Suzuki M.: "Role of sarcolemmal K_<ATP> channels in cardioprotection against ischemia/reperfusion injury in mice"J. Clin. Invest.. 109. 509-516 (2002)
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[Publications] Li Y.: "Dual signaling via protein kinase C and phosphatidylinositol 3'-kinase/Akt contributes to bradykinin B_2 receptor-induced cardioprotection in guinea pig hearts"J. Mol. Cell Cardiol.. 33. 2047-2053 (2001)
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[Publications] Ishida H.: "Opening of mitochondrial K_<ATP> channels attenuates the ouabain-induced calcium overload in mitochondria"Circ. Res.. 89. 856-858 (2001)
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[Publications] Kobayashi S.: "Inhibitory effect of bepridil on hKv1.5 channel current : comparison with amiodarone and E-4031"Eur. J. Pharmacol.. 430. 149-157 (2001)
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[Publications] Suzuki M.: "Functional roles of cardiac and vascular ATP-sensitive potassium channels clarified by Kir6.2-knockout mice"Circ. Res.. 88. 570-577 (2001)
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[Publications] Tanito Y.: "Interaction of edrophonium with muscarinic acetylcholine M_2 and M_3 receptors"Anesthesiology. 94. 804-814 (2001)
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[Publications] Ito K.: "Protein kinase C isoform-dependent modulation of ATP-sensitive K^+ channels during reoxygenation in guinea-pig ventricular myocytes"J. Physiol.. 532. 165-174 (2001)
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[Publications] 中谷晴昭: "不整脈治療におけるupstream approachとその意義"医学のあゆみ. 200. 775-779 (2002)
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[Publications] 中谷晴昭: "心臓のATP感受性K^+チャネルとその役割"生体の科学. 53. 285-289 (2002)
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[Publications] 中谷晴昭: "抗不整脈薬の薬理学 -分子レベルの作用-"分子心血管病. 3. 41-47 (2002)
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[Publications] 中谷晴昭: "看護に役立つ薬理学の視点"看護. 54. 044-047 (2002)
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[Publications] 中谷晴昭: "K^+チャネルサブタイプ選択性"カレントテラピー. 19. 358-358 (2001)
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[Publications] 中谷晴昭: "虚血・再灌流による心機能発現における細胞膜ATP感受性K^+チャネルの役割 -Kir6.2欠損マウスを用いた検討-"臨床成人病. 30. 1407-1408 (2001)
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[Publications] 中谷晴昭: "心筋K^+チャネルと不整脈"医学のあゆみ 循環器疾患 Ver 2 -State of arts-. 別冊. 40-42 (2001)
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[Publications] 中谷晴昭: "イオンチャネル生理学からみた不整脈の成因"綜合臨床 特集 ホルター心電図を読む. 50. 664-670 (2001)
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[Publications] 中谷晴昭: "アミオダロンのマルチチャネル遮断作用とその電気薬理学的意義"Progress in Medicine. 21. 257-262 (2001)
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[Publications] 中谷晴昭: "薬剤誘発性QT延長症候群と創薬"治療学. 35. 24-24 (2001)
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[Publications] 小川 聡: "抗不整脈薬のすべて(第2版)"先端医学社(in press). (2003)
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[Publications] 新 博次: "抗不整脈薬の新たな展開"医薬ジャーナル社. 303 (2003)
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[Publications] 小室一成: "循環器フロンティア ベーシック&クリニカルサイエンス"メジカルビュー. 205 (2002)
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[Publications] 中谷晴昭: "シリーズ看護の基礎科学 第7巻 薬とのかかわり 臨床薬理学"日本看護協会出版会. 373 (2001)
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[Publications] 澤田康文: "薬物動態・作用と遺伝子多型 薬物治療の患者個別化を目指した21世紀の新展開"医薬ジャーナル社. 457 (2001)