2002 Fiscal Year Annual Research Report
接着斑キナーゼをターゲットとした脳腫瘍細胞のアポトーシス誘導と治療への応用検討
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13672398
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| Research Institution | Kyoritsu College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
園田 よし子 共立薬科大学, 薬学部, 助教授 (30050743)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
笠原 忠 共立薬科大学, 薬学部, 教授 (60049096)
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| Keywords | 接着斑キナーゼ / PKC / cyclinD3 / CDK / アポトーシス / DNAチップ / Bcl2 / PI3-kinase |
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| Research Abstract |
グリオーマ細胞株は抗癌剤に抵抗性を示す。ヒトグリオーマ細胞に効率良くアポトーシスを誘導することは、ガン治療に重要であり、そのアポトーシス耐性メカニズムを解明することはがん治療開発につながる。我々はすでにFAKのチロシンリン酸化がPI3-kinase-Aktのサバイバル経路を活性化することおよびFAK過剰発現は抗アポトーシスにつながることを明らかにした。反対にFAKの397YをFに変異させたFAK(397FAK)過剰発現はアポトーシスを促進した。この知見をもとに397FAKをアデノウイルスを用いてヒトグリオーマ細胞に導入したところ、アポトーシスを誘導できることを見い出した。このアポトーシス誘導のメカニズムをしらべたところ、397FAKはサバイバル経路シグナルを阻害していることがわかった。
FAK過剰発現株は酸化ストレス、放射線および抗癌剤に対し耐性を示すことより、その抗アポトーシス遺伝子を検索することはがん治療のターゲットを見い出すことにつながる。従ってDNAチップを用いFAK過剰発現株で上昇している遺伝子を調べた。その結果、Bclファミリー、還元酵素類、セルサイクル関係および機能未知の遺伝子の上昇が見られた。今回は特にセルサイクル関係に注目して実験を行った。すなわち、FAK過剰発現株ではcyclinD3の遺伝子発現が上昇しており、そのシグナル伝達機序を解明した。CyclinD3の遺伝子発現上昇は阻害剤を使った実験よりPKCおよびPI3-kinase経路を経由していることがわかった。さらにcyclinD3の遺伝子発現上昇はCDK活性上昇、増殖促進につながっていることがわかった。
今回、FAKからの新たなシグナルとしてFAK-PKC-cyclinD3の経路を見い出し、これはガン細胞の特徴である増殖促進に寄与している可能性を見い出した。
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[Publications] Matsui S: "LIM kinase 1 modulates opsonized zymosan-triggered activation of macrophage-like U937 Cells : Possible involvement of phosphorylation and reorganization of actin"J Biol Chem. 277・1. 544-549 (2002)
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[Publications] Sakurai S: "Mutated focal adhesion kinase induces apoptosis in a human glioma cell line, T98G"Biochem Biophys.Res Commun. 293・1. 174-181 (2002)
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[Publications] Kasahara T: "Antiapoptotic action of focal adhesion kinase(FAK) against ionizing radiation"Antioxid Redox Signal. 4・3. 491-499 (2002)
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[Publications] Dong H: "Gene expression profile analysis of the mouse liver during bacteria-induced fulminant hepatitis by a cDNA microarray system"Biochem Biophys Res Commun. 298・5. 675-686 (2002)
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[Publications] Funakoshi-Tago M: "TRAF6 and c-Src induce synergistic AP-1 activation via PI3-kinase-Akt-JNK pathway"Eur J Biochem. 270・6. 1257-1268 (2003)
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[Publications] Yamamoto D: "FAK overexpression upregulates cyclinD3 and enhances cell proliferation via the PKC and PI3-kinase-Akt pathways"Cell Signalling. (in Press). (2003)
