敗血症性ショック対策―血管透過性トレランスに関する基礎的研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13672401
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 藤井 恵美子 東京女子医科大学, 医学部, 助教授 (20075493)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 入江 かをる 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (50075496)
• Keywords: エンドトキシン / 一酸化窒素(NO) / 細静脈血管透過性亢進作用 / リピドAアナログ / 敗血症性ショック / コルチコステロン / エンドトキシントレランス / サイトカイン

Research Abstract

〔目的〕エンドトキシン(LPS、グラム陰性菌由来)は、血管透過性を亢進しその作用には誘導型NO合成酵素(iNOS)により産生されるNO、プロスタグランジン(PG)、サイトカイン(TNF-α、IL-1α)が関与することを明らかにした。一方、LPS前処置後LPSおよび種々の炎症メディエーターによる血管透過性が抑制され(トレランス)、そのトレランス発現にコルチコステロンが一部関与することを明らかにした。本研究では、LPSによる血管透過性亢進作用が、LPSの生物活性作用の本体であるリピドAによるものか否かを、リピドAアナログのONO-4007による血管透過性亢進作用およびその作用に関与するメディエーターについて調べる。更に、ONO-4007を前処置後LPS、ONO-4007および他の炎症メディエーターについて調べ、リピドAアナログが敗血症性ショックの予防薬候補になりうるかを推測する。
〔成績〕1)ONO-4007投与による血管透過性亢進作用の出現は、LPSの場合と同様に遅効性で、投与2時間後に著しく色素漏出量が増加し、その増加は用量依存性であった。2)ONO-4007による色素漏出量増加は、NOS阻害薬のL-NAMEで抑制されたが、アミノグアニジン(iNOS選択的)では抑制されなかった。ONO-4007の作用はインドメタシンやジフェンヒドラミンで抑制されなかったが、抗TNF-α抗体および抗IL-1α抗体で抑制された。3)少量のONO-4007前処置後LPS、ONO-4007、PAF、ヒスタミン、5-HTによるトレランスが発現した。ONO-4007前処置後に血清中コルチコステロン量は一過性に著しく増加した。
〔結語〕ONO-4007による血管透過性亢進作用は、LPSの場合と類似しているが、血管透過性亢進作用の機序は全く同じではないことが明らかとなった。ONO-4007前処置後、血清中コルチコステロン量が増加したことから、トレランス発現にはコルチコステロン量の増加が一部関与することが明らかとなった。以上の結果は、敗血症時のショックの予防にLPSの生物活性作用の本体であるリピドAアナログが応用可能であることを示唆している。

Research Products

• [Publications] Hiroyasu ISHIDA: "Role of inflammatory mediators in lipid A analog (ONO-4007)-induced vascular permeability change in mouse skin"Br. J. Pharmacol. 130(6). 1235-1240 (2000)
• [Publications] Emiko FUJII: "Evaluation of iNOS-dependent and independent mechanisms of the microvascular permeability change induced by lipopolysaccharide"Br. J. Pharmacol. 130(1). 90-94 (2000)
• [Publications] Kaoru IRIE: "Inhibitory effects of cyclic AMP elevating agents on lipopolysaccharide(LPS)-induced microvascular permeability change in mouse skin"Br. J. Pharmacol. 133(2). 237-242 (2001)
• [Publications] Hiroyasu ISHIDA: "A lipid A analog ONO-4007 induces tolerance to plasma leakage in mice"Inflamm. Res.. 51(1). 38-43 (2002)
• [Publications] Taiyo SUGANUMA: "Effect of heat stress on lipopolysaccharide-induced vascular permeability change in mice"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 303(2). 656-663 (2002)
• [Publications] Kaoru IRIE: "Anti-inflammatory effect of a Rho kinase inhibitor, Y27632, on the lipopolysaccharide(LPS)-induced increase in vascular permeability in mice"Jpn. J. Pharmacol.. 88SupplI. 122 (2002)
• [Publications] 入江かをる: "「エンドトキシン研究5 研究と治療の進歩」 Rho kinase阻害薬の抗炎症作用"日本エンドトキシン研究会 編 医学図書出版、東京. 187 (2002)