急性骨髄性白血病細胞のNotch蛋白の発現の解析による予後診断法の開発

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13672415
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 東田 修二 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (80251510)
• Keywords: 急性骨髄性白血病 / Notch / Jagged / Delta

Research Abstract

造血幹細胞の増殖と分化は、幹細胞のNotch蛋白とストローマのNotchリガンドとの作用によって制御される。急性骨髄性白血病は造血幹細胞の増殖と分化の異常に起因する疾患であるため、白血病細胞の異常増殖にNotCh蛋白が関与する可能性を考えた。まず、急性骨髄性白血病由来の細胞株の大半と急性骨髄性白血病の患者細胞の約半数でNotch蛋白が発現することを示した。白血病細胞自体がNotchリガンドであるJagged-1蛋白を発現するものも認めた。細胞株の中には、活性化によって生じるNotCh蛋白の細胞内領域断片を恒常的に認めるものや、構造異常と考えられる、分子量の異なるNotch蛋白を発現するものを認めた(Tohda et al. Leukemia ＆ Lymphoma 42:467,2001)。次に、ある患者の白血病細胞から、Notchリガンドによって明瞭な細胞増殖の促進を認める、初の白血病細胞株TMD7を樹立した(Tohda et al. British Journal of Haematology 117:373,2002)。さらに、このTMD7細胞株を用いてNotchリガンド蛋白の白血病細胞の増殖・分化に対する作用を調べた。Notchリガンドが白血病細胞に作用を及ぼすには、培養プレート上にコーティングされていることが必要で、液体培養系にこのリガンドを直接添加しても有意な作用は認めなかった。TMD7はNotchリガンドをコーティングしたプレートで培養すると、形態変化を伴いながら短期的な増殖が有意に亢進したが、長期的な増殖や自己再生能は抑制された(Tohda et al. International Journal of Oncology : press)。さらに、患者白血病細胞に対するNocchリガンドの作用を調べ、患者予後との関連性を検討した。

Research Products

• [Publications] Tohda S: "Expression of Notch 1 and Jagged 1 proteins in acute myeloid lenkemia cells"Lenkemia and Lymphoma. 42・3. 467-472 (2001)
• [Publications] Tohda S: "Human herpes virus 8 DNA in HIV-negative Japanese patients with multicentrit Castlemun's disease and related diseases"International Journal of Molecular Medicine. 8. 549-551 (2001)
• [Publications] Tohda S: "A novel cell line derived from de novo acute myeloblastic lenkaemia with trilineage myelodysplasia which proliferates in response to a Notch ligand, Pelto-1 protein"British Journal of Haematulogy. 117. 373-378 (2002)
• [Publications] Tohda S: "Notch ligands, Delta-1 and Delta-4 suppress the self-renewal capacity and long-term growth of two myeloblastic leukemia cell lines"International Journal of Oncology. (in press).