核内レセプターを介する新規細胞内シグナリング機構の解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13680685
• Research Institution: NIIGATA UNIVERSITY
• Principal Investigator: 藤井 博 新潟大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (90165340)
• Keywords: 核内レセプター / シグナル伝達 / PPAR / 転写制御 / 胆汁酸 / FXR / LXR / SREBP

Research Abstract

核内レセプターFXRおよびPPARを介する新規細胞内シグナリング機構の解析によって、以下の研究成果を得た。
1.核内レセプターFXRの標的遺伝子、胆汁酸トランスポーターI-BABPの遺伝子発現が、転写因子SREBP(sterol regulatory element-binding Protein)-1cおよび核内レセプターLXR(liver X receptor)によって制御されていることを明らかにした。クラスの異なる転写因子が協調的に働くことによって、コレステロールのホメオスタシス維持に寄与していることを、in vivoおよぴin vitroで明らかにした(J. Biol Chem.,1277,1324-1331,2002)。
2.核内レセプターFXRの標的遺伝子を探索する過程で、ヒトLDLレセプターが、胆汁酸で転写活性化されることを見出した。胆汁酸によるLDLレセプター遺伝子の転写活性化は、FXRを介する経路ではなく、MAPキナーゼを介する経路であることが明らかにした。(J. Biol. Chem. 277,37229-37234,2002)。
3.核内レセプターFXRの標的遺伝子を探索する過程で、RANTES(hepatic regulated activation, normal T-cell expressed and secreted)遺伝子が胆汁酸で転写活性化されることを明らかにした(現在FXRを介する経路かどうか検討中)。また、胆汁酸によるRANTES遺伝子の活性化は、核内レセプターPPARのリガンドであるフィブレートの投与で解除されることから、この抑制には、核内レセプターPPARαが関与している可能性が示唆された。(Eur. J. Pharmacol. 448,19-26,2002)。
4.核内レセプターPPARの標的遺伝子、上皮性脂肪酸結合タンパク質(C/E-EABP)が、ヒト前立腺癌及び乳癌で高発現しているタンパク質と同一で、C/E-FABPが、癌の転移能獲得に関与していることを明らかにした。更に、C/E-FABPの高発現が、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)の遺伝子発現を亢進させることがわかった。(Cancer Res. 61,4357-4364,2001)。

Research Products

• [Publications] I.Zaghini: "Sterol regulatory element-binding protein-1c is resposible for cholesterol regulation of ileal bile acid-binding protein gene in vivo. Possible involvement of Liver X receptor"J. Biol. Chem.. 277. 1324-1331 (2002)
• [Publications] M.Fujimori: "Bile acids enhance the low density lipoprotein receptor gene expression through stabilization of the mRNA mediated by the MAP kinase cascade"J. Biol. Chem.. 277. 37729-37234 (2002)
• [Publications] Y.Hirono: "Fibrates, hypolipidemic agents, suppresschenodeoxycholic acid-induced RANTES expression through inhibition of NF-kB activation in human hepatoma cells"Eur. J. Pharmacol.. 448. 19-26 (2002)
• [Publications] Q.Wang: "Expression of PPAR and RXR Isoforms in the developing rat and human term placenta"Placenta. 23. 661-671 (2002)
• [Publications] Adamson, E.: "High level expression of cutaneous fatty acid-binding protein in prostatic carcinomas and its effect on tumorigenecity"Oncogene. (in press). (2003)
• [Publications] T.Hashimoto: "Liver-type fatty acid-binding protein is highly expressed in intestinal metaplasia and in subset of carcinoma of the stomach without association with fatty acid synthase status in the carcinoma"Histopathology. (in press). (2003)