糖尿病性腎症進展における尿細管糸球体フィードバック機構障害の関与

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13770045
• Research Institution: Kagawa Medical School
• Principal Investigator: 西山 成 香川医科大学, 医学部, 助手 (10325334)
• Keywords: 尿細管糸球体フィードバック / 糖尿病性腎症 / ATP / アンジオテンシンII / 腎輸入細動 / 活性酸素 / アデノシン / 一酸化窒素

Research Abstract

II型糖尿病に対して適切な血糖コントロールを行なわない場合、難治性腎症を併発し末期腎不全に陥る。現在までのところ腎不全進展の詳細なメカニズムは明かにされておらず決定的な治療法も確立されていないが、近年、尿細管糸球体フィードバック(Tubuloglomerular feedback : TGF)機構の関与が指摘されている。本研究において申請者は、手技的に困難とされていたTGF反応の評価を、in vivoで高感度CCDカメラを使用して腎輸入動脈を可視化して、その血管反応をコンピューター解析することにより可能とした。また、腎間質内物質動態の経時的測定を可能にする腎微小透析法を開発することによりTGF機構の伝達物質である腎細胞外ATPあるいはTGF反応の修飾因子であるアンジオテンシンII・活性酸素・一酸化窒素の腎間質内濃度の経時的測定に成功した。これらの実験により申請者は、1 マクラデンサ細胞から間質中へ分泌された細胞外ATPが選択的に腎輸入細動脈の血管抵抗値を調節することによってTGF反応が制御されていること、2 分泌されたATPより代謝されたアデノシンがアデノシンA_<2A>レセプターを介してTGF反応を修飾していること、3 TGF反応の修飾因子であるアンジオテンシンIIは腎間質中に血漿中の数十倍の高濃度で存在しており、全身のレニン・アンジオテンシン系とは完全に独立して機能していること、4 アンジオテンシンIIにより産生が刺激される活性酸素および一酸化窒素もTGF反応の修飾因子となりうること、を証明した。さらに最近のデータでは、II型糖尿病のモデルラットであるOLETFラットにおいて、TGF機構の異常が糖尿病早期から存在していることを明らかにしている。以上、本研究ではII型糖尿病では腎内局所レニン・アンジオテンシン系およびATPの腎間質内への分泌異常がTGF機構の恒常性を失わせ、腎症が進展させている可能性を強く示唆する実験結果を得た。今後はII型糖尿病性腎症進展の予防および治療法として、TGF機構の機能維持に対するAT_1、受容体拮抗薬あるいは抗酸化剤の有用性を検討したいと考えている。

Research Products

• [Publications] Wang Yue: "Benidipine dilates both pre-and post-glomerular arteriole in the canine kidney"Hypertens. Res.. 24. 129-136 (2001)
• [Publications] Matlubur Rahman: "Effects of furosemide on the tubular reabsorption of nitrates in anesthetized dogs"Eur. J. Pharmacol.. 428. 113-119 (2001)
• [Publications] Akira Nishiyama: "Blood flow-dependent changes in renal interstitial cyclic guanosine 3',5'-monophosphate in rabbits"Am. J. Physiol. Renal Physiol.. 282. F238-F244 (2002)
• [Publications] Akira Nishiyama: "Renal interstitial fluid concentrations of angiotensins I and II in anesthetized rats"Hypertension. 39. 129-134 (2002)
• [Publications] Dewan S.A.Majid: "Nitric oxide blockade enhances renal responses to superoxide dismutase inhibition in dogs"Hypertension. 39. 293-297 (2002)
• [Publications] L.Gabriel Navar: "Regulation of intrarenal angiotensin II in hypertension"Hypertension. 39. 316-332 (2002)
• [Publications] L.Gabriel Navar: "Intrarenal formation of angiotensin II"Contrib. Nephrol.. 135. 1-15 (2001)
• [Publications] L.Gabriel Navar: "Intrarenal angiotensin II levels in normal and hypertensive states"J. Renin-Angioten-Aldosterone Syst.. 2. S176-S184 (2001)
• [Publications] Akira Nishiyama: "ATP mediates tubuloglomerular feedback"Am. J. Physiol. Regul. Intergr. Comp. Physiol.. 283. R273-R275 (2002)
• [Publications] Akira Nishiyama: "Response to J. Schnermann : Adenosine mediates tubuloglomerular feedback"Am. J. Physiol. Regul. Intergr. Comp. Physiol.. 283. R278-R280 (2002)
• [Publications] 西山 成: "腎内レニン・アンジオテンシンIIとAT1受容体の新たな機能"日薬理誌. 119. 353 (2002)
• [Publications] 西山 成: "腎微小循環"医学のあゆみ. 201. 767-771 (2002)
• [Publications] Run-Xian Tian: "DOI, 5-HT2 receptor antagonist, induces renal vasodilation via nitric oxide in anesthetized dogs"Eur. J. Pharmacol.. 437. 79-84 (2002)
• [Publications] Matlubur Rahman: "Angiotensin II stimulates the renal production of nitric oxide via the AT2 receptor in rats"Jpn. J. Pharmacol.. 88. 436-441 (2002)
• [Publications] Akira Nishiyama: "Renal interstitial fluid concentrations Ang II concentrations during local ACE inhibition"J. Am. Soc. Nephrol.. 13. 2207-2212 (2002)
• [Publications] Yasuharu Aki: "Role of adenosine A_1 receptor in angiotensin II and norepinephrine-induced renal vasoconstriction"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 39. 117-123 (2002)
• [Publications] Hiroyuki Kobori: "Urinary angiotensinogen as an indicator of intrarenal angiotensin status"Hypertension. 41. 42-49 (2003)
• [Publications] Takatomi Shokoji: "Renal sympathetic nerve responses to Tempol in spontaneously hypertensive rats"Hypertension. 41. 266-273 (2003)