実験的自己免疫性心筋症における慢性心不全急性増悪因子の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13770363
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 町田 陽二 北里大学, 医学部, 助手 (20265599)
• Keywords: 酸化ストレス / 慢性心不全 / 活性酸素種

Research Abstract

研究代表者の町田は心不全における活性酸素種の役割について一貫したテーマで研究を行ってきた。平成13年度には、今まで研究代表者が行ってきた研究に新知見が得られたたことと、実験的自己免疫性心筋炎にっいての予備実験が開始された。
実績A:鬱血性心不全を呈するモデルである心筋特異的腫瘍壊死因子(TNFa)過剰発現マウスでは酸化ストレス亢進していることが確認されているが、併せて代表的な活性酸素種である一酸化窒素(NO)の産生も亢進しており、それは誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現亢進を介していることが証明された。また、交感神経刺激による心収縮能増強作用がこのマウスでは低下していることを証明した。そこで、iNOS阻害薬であるONO-を用いて過剰なNO産生を抑制したところ、心収縮能増強作用が回復することを示した。以上から、心不全の形成にiNOSを介した過剰なNO産生が関与していることが証明された。
実績B : TNFa過剰発現マウスでは代表的な活性酸素種であるハイドロキシラジカルの産生が亢進していることを報告してきたが、その機序として抗酸化酵素のSODの発現や活性が低下しており、その原因として心筋ミトコンドリア障害が関与していることを報告した。そこで、Cu/Zn-SODの過剰発現マウスとTNFaマウスを交配させ、その生存曲線から短期的にはTNFaマウスの心不全発症から救済出来ることが判明した。TNFaマウスに認められる心筋への炎症細胞浸潤は抑制されていないことから、心不全の発症進展にはミトコンドリア障害によるSODの発現低下からスーパーオキサイドの産生亢進が大きく関与していると考えられた。
予備実験:本研究課題の平成13年度の研究計画としての酸化ストレスの検討については、脂質過酸化の指標としてTBARSや8-isoprostaneの測定を行っておりまた、直接的な測定法として電子スピン共鳴法による測定を次に行うこととなった。抗酸化酵素の発現や活性も現在検討している。炎症細胞浸潤についてはHE染色により本モデルではマクロファージ及びリンパ球を主体とした炎症細胞浸潤が認められることが証明された。