NMDA受容体機能調節因子のゲノム解析による精神分裂病陰性症状に対する創薬研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13770541
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 神谷 篤 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (50324588)
• Keywords: 精神分裂病 / NMDA受容体 / DISCI / Citron

Research Abstract

本研究は,NMDA受容体を調節する分子の機能異常が精神分裂病の原因であるとの仮説を検証することを目的とする。
最近、Millarらが、精神分裂病を含む精神疾患に罹患した43人の患者をもつスコットランドのある家系において、これらの患者がすべて特定の遺伝子異常を持っていることを報告した。この家系では、染色体均衡転座と精神疾患が連鎖しており、転座点には未知の遺伝子、DISC1(Disrupted in Schizophrenia 1)が存在する。
そこで、この遺伝子がNMDA伝達系神経伝達機構の上流に位置し、この遺伝子異常が精神分裂病の病態生理に関与している可能性があるとの仮説にもとづき、Yeast two-hybrid systemを用いて、DISC1の結合蛋白を検索した。DISC1のcoiled-coil領域と考えられる部位を含む、258アミノ酸をコードする部分配列をbaitとして用いた。その結果、DISC1と結合する蛋白として、Citronを同定することに成功した(31st Annual Meeting Society for Neuroscience、サンディエゴにて発表)。Citronは、中枢神経細胞に多く発現し、神経回路網形成やシナプス形態に関与しているとされる既知の分子である。また、citronは、NMDA受容体の結合分子であるPSD-95と結合することが既に報告されており、DISC1は、これらの分子を介してNMDA受容体機能の調節に関与している可能性がある。
現在、computor searchと5'-RACE法を用い、human citron遺伝子の全長をクローニングを試みており、今後はDISC1とCitronを培養細胞に共発現させ、両蛋白質の結合が神経細胞で果たす役割について機能解析を行なうとともに、精神分裂病患者において、遺伝子変異や多型を調べる予定である。