糸球体腎炎における細胞死誘導シグナルの解析と細胞死誘導療法による腎炎治療戦略

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13770600
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 杉山 斉 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (60325090)
• Keywords: 糸球体腎炎 / ループス腎炎 / Fas ligand / メサンギウム細胞 / アポトーシス / NFκB / Interleukin-1 / soluble Fas ligand

Research Abstract

本研究においては、1)糸球体腎炎組織に主発現するアポトーシス誘導因子とその発現細胞同定、臨床的意義の解明、2)培養糸球体メサンギウム細胞を用いたFas ligand発現誘導因子、発現調節機構の解明、転写因子の同定を行った。方法論として免疫組織化学、共焦点レーザー顕微鏡、ELISA、細胞培養、EMSAを用いて研究を行った。
その結果、1)糸球体腎炎のうち特に増殖性ループス腎炎(WHO III/IV型)組織においてFas ligand(FasL)発現の亢進がみられ主発現細胞は糸球体メサンギウム細胞及びCD8陽性浸潤T細胞であった。FasL発現の程度は組織学的には糸球体アポトーシス、Activity/Chronicity Indexと、臨床的には蛋白尿・血尿、腎機能低下、低補体の程度と相関していた。2)培養メサンギウム細胞においてIL1β、IFNγ、LPS刺激によりFasL発現が増強した。IL1β刺激により核内転写因子NFκBの活性化が認められたが、NFAT、IRF-1の活性化はみられなかった。lactacystinを用いたNFκBの抑制によりFasL発現低下が見られたことから、メサンギウム細胞のFasL発現調節に転写因子NFκBの関与が示唆された。またIFNγ刺激下メサンギウム細胞にMatrix metalloproteinase(MMP)を作用させるとsoluble FasLが培養上清中に放出されることが判明した。
これらの結果からFasL発現が糸球体腎炎の病態形成に深く関与していることが明らかになった。また腎炎の主役であるメサンギウム細胞のFasL発現調節機構に、炎症巣で産生されるサイトカインにより誘導される転写因子NFκBが重要であることが判明した。さらにsoluble FasLが炎症調節に働く可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] 月野木智子, 杉山 斉ほか: "メサンギウム細胞におけるFas ligand発現調節因子"日本腎臓学会誌. 44. 198 (2002)
• [Publications] Tsukinoki T, Sugiyama H, et al.: "Regulation of Cytokine-Induced Fas Ligand Expression in Human Mesangial Cells"Journal of the American Society of Nephrology. 13. 678A (2002)