2001 Fiscal Year Annual Research Report
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13770861
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
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| Research Institution | Kanazawa Medical University |
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Principal Investigator |
島田 ひろき 金沢医科大学, 医学部, 講師 (60278108)
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| Keywords | パラコート / 薬物代謝酵素系 / NADPH-シトクロムP450リダクターゼ / シトクロムP450 / ミクロゾーム / フェニトイン / フェノバルビタール / リファンピシン |
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| Research Abstract |
パラコート(PQ)解毒に対する薬物代謝酵素系の関与を明らかにするため,マウスにシトクロムP450(CYP)誘導剤,または,抑制・阻害剤を投与した後,PQ(50mg/kg)を投与してその生存率を測定した.
薬剤処理しないマウスの7日後の生存率は41%であったが,CYP誘導剤であるフェニトイン,フェノバルビタールおよびリファンピシン投与マウスではそれぞれ88,64,69%と有意に上昇した.フェニトインは肝ミクロゾーム中のNADPH-シトクロムP450リダクターゼ(CPR),CYP3A,CYP2B,CYP2C活性および蛋白量を3-4倍に増加させた.フェノバルビタールとリファンピシンはCPRに加えてCYP2BとCYP3Aをそれぞれ増加させた.3-メチルコランスレン処理では酵素活性,生存率共に変化は見られなかった.一方,CYP合成阻害剤である塩化コバルトおよびCYP活性阻害剤であるSKF525-A処理したマウスでは5日目に全てのマウスが死亡した.塩化コバルト処理により,肝ミクロゾーム中のCYP活性,酵素量は減少していた.また,CYP3A阻害剤であるトロルアンドマイシン処理により生存率が12%に減少した.
以上のことから,マウスにおいて薬物代謝酵素系は,従来より定説となっていたPQ毒性機構に関与しているのではなく,むしろPQ解毒系として働いていることが明らかとなった.現在,マウス肝臓ホモジネートのsubfractionを用いて,パラコート代謝産物の測定を行っており,来年度はパラコート解毒機構の更に詳細な解析を行う予定である.
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