ベロ毒素阻害活性を有するスフィンゴ糖脂質Gb3類似体の合成研究

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13771349
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• Research Institution: The Noguchi Institute
• Principal Investigator: 三浦 剛 (財)野口研究所, 研究部, 研究員 (40297023)
• Keywords: ベロ毒素 / 糖脂質 / Gb3 / 類似体 / 阻害剤 / O-157 / 病原性大腸菌

Research Abstract

腸管出血性大腸菌O-157の産生するベロ毒素は死亡率の高い溶血性尿毒症症候群を引き起こすために大きな社会問題となっている。ベロ毒素が結合するヒトの細胞表面の受容体はスフィンゴ糖脂質Gb3である。ベロ毒素は受容体分子Gb3に結合した後,細胞内にエンドサイトーシスで取り込まれ,60sリボソームを破壊し,その毒性を発現する。従って,ベロ毒素受容体分子Gb3の類似体はベロ毒素の細胞内への進入を食い止める阻害剤となりうる。スフインゴ糖脂質Gb3の構造中でベロ毒素が強く認識するユニットはガラクトースがα1-4結合したガラビオース部分とセラミドの2本鎖脂質部分である。そこでまず,合成困難なガラビオース部分をパーフルオロヘキサンと有機溶媒による液-液分配抽出のみで精製できるフルオラス合成法により、迅速かつ大量に合成した。ガラビオース部分はアリルグリコシドとして調製したので、オゾン酸化によりアリル基をホルミル基に変換した。続いて、セラミドの代用ユニットとしてのホスファチジルエタノールアミンジパルミトイルと還元的アミノ化条件によりをカップリングさせ、最後に保護基を除去することによってGb3類似体を合成することに成功した。さらに、同様のフルオラス合成法によりGb3の3糖部分を調製し、これを用いて3糖構造を有するGb3類似体も合成した。次年度は、ベロ毒素に対する阻害活性を調査し、より優れた阻害剤の開発を検討する予定である。

Research Products

• [Publications] T.Miura, Y.Hirose, M.Ohmae, T.Inazu: "Fluorous Oligosaccharide Synthesis Using a Novel Fluorous Protective Group"Org. Lett. 3・24. 3947-3950 (2001)
• [Publications] T.Miura, T.Kajimoto: "Application of L-Threonine Aldolase-Catalyzed Reaction for the Preparation of the Protected 3R, 5R-Dihydroxy-L-homoproline as a Mimetic of ldulonic Acid"Chirality. 13・9. 577-580 (2001)