活性酸素分解酵素の細胞選択的ターゲティングによる癌転移抑制

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13771440
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 西川 元也 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40273437)
• Keywords: 癌転移 / 活性酸素分解酵素 / カタラーゼ / SOD / レセプター介在性エンドサイトーシス / 体内動態 / MMP / 化学修飾

Research Abstract

近年、癌細胞の転移・浸潤過程に各種活性酸素が複雑に関与することが明らかとされ、低レベルの活性酸素が癌細胞の転移を亢進されることが報告されている。本研究では、まず活性酸素の一種である過酸化水素を効率よく消去するカタラーゼ(CAT)を癌細胞の転移臓器へ選択的にターゲティングすることによる癌転移抑制を試みた。マウス結腸癌細胞colon26を門脈から投与することにより作成した肝転移モデルマウスに対し、3日目に種々のカタラーゼ誘導体を尾静脈内投与し、癌細胞投与2週間後に肝臓を摘出し臓器表面の癌結節数を計数することにより効果の判定を行った。その結果、肝細胞ターゲティング型であるガラクトース修飾CAT(Gal-CAT)投与により最も効率的に転移が抑制された。一方、癌細胞の静脈内投与により作成した肺転移モデルにおいては、血中滞留型誘導体が有効であった。以上の結果、colon26細胞の肝臓および肺への転移は、転移する癌細胞の近傍にCATをターゲティングすることにより効率よく抑制可能であることが示された。転移の成立には非常に多くの因子の関与が考えられる。細胞外マトリックスや基底膜の分解酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)活性を測定したところ、転移巣近傍では大量のMMP活性が検出された。このMMP活性は、Gal-CAT投与により有意に低下し、CATターゲティングによる転移抑制効果の一部はMMP活性の抑制によることが示唆された。一方、過酸化水素よりも活性酸素代謝カスケードの上流に位置するスーパーオキサイドアニオンを不均化し、過酸化水素を生成するスーパーオキサイドディスムターゼ(SOD)誘導体を用いた場合には、肺への癌細胞転移が亢進する傾向が示され、癌転移過程における過酸化水素の転移促進的な関与が強く示唆された。

Research Products

• [Publications] Y.Yabe et al.: "Prevention of neutrophil-mediated hepatic ischemia/reperfusion injury by superoxide dismutase and catalase drivatives"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 298(3). 894-899 (2001)
• [Publications] M.Nishikawa et al.: "Inhibition of experimental pulmonary metastasis by controlling biodistribution of catalase in mice"Int.J.Cancer. 99. 474-479 (2002)
• [Publications] Y.Yabe et al.: "Pharmacokinetics and preventive effects of targeted catalase derivatives on hydrogen peroxide-induced injury in perfused rat liver"Pharm.Res.. 19(12). 1815-1821 (2002)