2004 Fiscal Year Annual Research Report
慢性関節リウマチの細胞周期制御療法の開発と実用化の検討
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13854014
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
宮坂 信之 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30157622)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上阪 等 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教授 (00251554)
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| Keywords | 関節リウマチ / 増殖抑制 / 低分子化合物 / サイクリン依存性キナーゼ |
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| Research Abstract |
【目的】関節リウマチ(RA)動物モデルの関節内にCDKIp16^<Ink4a>およびp21^<Cip1>を遺伝子導入したところ関節炎抑制効果が認められた。現在、いくつかの低分子化合物CDK阻害剤が開発されている。そこで、これらCDK阻害剤が新たな細胞周期制御による抗リウマチ剤となる可能性を検討した。
【方法および結果】CDK阻害剤コンパウンドFは、CDK全般を阻害するが、RA患者関節由来滑膜線維芽細胞の増殖もコンパウンドFによりG_1期で抑制された。そこで、マウスにコラーゲン誘導関節炎(CIA)を誘導し、コンパウンドFを投与したところ、関節炎が抑制された。この関節炎抑制効果は投与量依存性であった。一方、コンパウンドFの投与を止めると関節炎が発症したことから、コンパウンドFは免疫系を抑制することによってではなく、滑膜増殖抑制により関節炎を抑制していると考えられた。実際、コンパウンドF投与群とコントロール投与群の間で血清中抗コラーゲン抗体価に差はなかった。さらに、リンパ球欠損マウスであるRag2ノックアウトマウスのK×B/Nマウス血清移入による関節炎も、コンパウンドF投与により抑制された。したがって、コンパウンドFによる関節炎の抑制はリンパ球増殖抑制などによる免疫系の抑制によるものではなく、滑膜細胞の直接的な増殖抑制であると考えられる。また、CDK4/6特異的阻害剤であるコンパウンドAでもCIAは著明に抑制された。CDK4/6は細胞周期のG_1期の進行を司る分子であり、p16^<Ink4a>およびp21^<Cip1>によって阻害される。以上より、低分子化合物CDK阻害剤は主に滑膜増殖を抑制することにより関節炎を抑制することが明らかとなった。コンパウンドFは既に抗癌剤として臨床試験されており、細胞周期制御による滑膜増殖抑制が新たなRAの治療法として臨床応用されうる可能性が示唆される。
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Research Products
(1 results)
