シナプスにおける逆行性伝達物質としての内因性カンナビノイドの作用機構と生理的意義

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13854028
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 狩野 方伸 金沢大学, 大学院・医学系研科, 教授 (40185963)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田端 俊英 金沢大学, 大学院・医学系研科, 助手 (80303270) ; 少作 隆子 金沢大学, 大学院・医学系研科, 助教授 (60179025)
• Keywords: 逆行性シグナル / カンナビノイド / シナプス伝達調節 / 小脳 / 海馬 / 大脳基底核 / カルシウム / 代謝型グルタミン酸受容体

Research Abstract

本研究では、内因性カンナビノイドのシナプス伝達および機能的神経回路形成における役割を詳細に調べ、逆行性伝達物質としての作用機構と生理的役割の解明をめざしている。海馬および小脳において、シナプス後細胞の脱分極による細胞内カルシウム濃度上昇またはグループI代謝型グルタミン酸受容体の活性化によって内因性カンナビノイドが放出され、逆行性にシナプス前終末のカンナビノイド受容体(CB受容体)に作用して伝達物質放出の減少がおこることが、昨年度までの研究によっで明らかになった。本年度は、これらを発展させ、さらに以下のような研究成果を得た。
1.大脳基底核線条体の投射ニューロンである中型有棘細胞においても、海馬や小脳と同様に、脱分極による細胞内カルシウム濃度上昇またはグループI代謝型グルタミン酸受容体の活性化によって内因性カンナビノイドが放出されることを明らかにした。内因性カンナビノイドによる逆行性の伝達物質放出抑制は、GABA作動性の抑制性シナプスにおいて著明であり、グルタミン酸作動性の興奮性シナプスにおいてはその効果は弱かった。2.内因性カンナビノイドのシナプス形成における役割を明らかにするため、CB1受容体ノックアウトマウス小脳プルキンエ細胞のシナプスを電気生理学的に解析した。しかし、これまで調べた限りにおいては、2種類の興奮性シナプス(平行線維、登上線維)および抑制性シナプスの生後発達に特に顕著な異常は認められなかった。
3.海馬培養細胞において、ムスカリニックアセチルコリン受容体の活性化が、(1)単独で内因性カンナビノイドの合成・放出を引き起こすだけでなく、(2)脱分極による内因性カンナビノイドの合成・放出を著明に促進すること、を明らかにした。
4.小脳スライスにおいて、代謝型グルタミン酸受容体刺激によって内因性カンナビノイド候補物質である2AGが放出されることを生化学的に計測した。

Research Products

• [Publications] Kano, M.: "Retrograde signaling at central synapses via endogenous cannabinoids"Mol.Psychiatry. 7. 234-235 (2002)
• [Publications] Yoshida, T.: "The cannabinoid CB1 receptor mediates retrograde signals for depolarization-induced suppression of inhibition in cerebellar Purkinje cells"J.Neurosci.. 22. 1690-1697 (2002)
• [Publications] Ohno-Shosaku, T.: "Cooperative endocannabinoid production by neuronal depolarization and group I metabotropic glutamate receptor activation"Eur.J.Neurosci.. 15. 953-961 (2002)
• [Publications] Nishi, M.: "Motor discoordination in mutant mice lacking junctophilin type 3"Biochem. Biophysic. Res. Comm.. 292. 318-324 (2002)
• [Publications] Ohno-Shosaku, T.: "Presynaptic cannabinoid sensitivity is a major determinant of depolarization-induced retrograde suppression at hippocampal synapses"J.Neurosci.. 22. 3864-3872 (2002)
• [Publications] Tabata, T.: "Extracellular calcium controls the dynamic range of neuronal metabotropic glutamate receptor responses"Mol.Cell.Neurosci.. 20. 56-68 (2002)
• [Publications] Watase, K.: "A long CAG repeat in the mouse Sca1 locus replicates SCA1 features and reveals the impact of mutant protein solubility on selective neuroanl vulnerability"Neuron. 34. 905-919 (2002)
• [Publications] Miura, M.: "Group I mtabotropic glutamate receptor signaling via Gαq/Gα11 secures the induction of long-term potentiation in the hippocampal area CA1"J.Neurosci.. 22. 8379-8390 (2002)
• [Publications] Ichikawa, R.: "Distal extension of climbing fiber territory and multiple innervation caused by aberrant wiring to adjacent spiny branchlets in cerebellar Purkinje cells lacking glutamate receptor GluRδ"J.Neurosci.. 22. 8487-8503 (2002)
• [Publications] Kishimoto, Y.: "mGluR1 in cerebellar Purkinje cells is required for normal association of temporally contiguous stimuli in classical conditioning"Eur.J.Neurosci.. 16. 2416-2424 (2002)
• [Publications] Kakizawa, S: "Effects of insulin-like growth bactor I on climbing fiber synapse elimination during cerebellar development"Eur.J.Neurosci.. 17. 545-554 (2003)
• [Publications] Takeda, Y.: "Impaired motor coordination in mice lacking neural recognition molecule NB-3 of the contactin/F3 subgroup"J.Neurobiol.. (in press).
• [Publications] 少作隆子: "グルタミン酸受容体チャンネルとシナプス可塑性"医学のあゆみ. 201. 1123-1127 (2002)
• [Publications] 少作隆子: "カンナビノイド受容体(Annual Review 神経 2003)"中外医学社. 7 (2003)
• [Publications] 橋本浩一: "小脳におけるシナプス可塑性 (シリーズ バイオサイエンスの新世紀11/脳の発生・分化・可塑性)"共立出版(御子柴克彦、清水孝雄/編). 10 (2002)