核内受容体を介したインスリン分泌および肥満調節機構の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13877016
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 原 厚 信州大学, 医学部, 講師 (70126697)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 那須 民江 名古屋大学, 医学部, 教授 (10020794) ; 青山 俊文 信州大学, 医学部, 教授 (50231105)
• Keywords: 高インスリン血症 / 糖尿症 / ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体 / LDL受容体 / 肥満 / 膵臓 / 白色脂肪組織 / 肝臓

Research Abstract

ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)は核内ステロイドホルモン受容体群の一種であり、α,βおよびγの3型の存在が知られている。この受容体は非常に多くの生理・病理現象に関わっており、特にα型は脂肪酸の合成・輸送・分泌など脂質代謝に深く関与すると考えられている。このα型ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPARα)と血清リポタンパク質の代謝を制御するLDLレセプター(LDLR)がそれぞれヘテロであるダブルヘテロマウス《PPARα(+/_-)・LDLR(+/_-)》を作成したところ、このマウスは長期間の飼育により肥満を呈する事が明らかとなった。このダブルヘテロマウスを解剖した結果、内臓および皮下ともに異常に脂肪が蓄積していることが観察された。この研究の主目的の一つである肥満の形成機構を分子レベルで解明するために、まず、血清における異常を生化学的に明らかにした。その結果、血糖値・インスリン濃度・トリグリセリド・遊離脂肪酸がいずれも異常な高値を示した。さらに、インスリンに抵抗性であることが明らかとなった。これらのことから、このダブルヘテロマウス《PPARα(+/_-)・LDLR(+/_-)》は肥満を伴うインスリン非依存性糖尿病のモデルマウスであることが証明された。一方、肥満形成に関与するレプチンについては正常値内であり、異常は認められなかった。肥満および糖尿病は現代の飽食の時代を代表する重要な疾患に属する。これまでの研究結果から、これらの疾患の病態を明らかにし、将来的にはその治療のために役立ちうるような動物モデルを確立できたものであろうと確信している。今後、膵臓や白色脂肪組織における異常を分子レベルで明らかにし、肥満およびインスリン非依存性糖尿病に関する新知見を得て、臨床的にも応用されうる方向に研究を展開していきたい。