caspase-1あるいはIL-18Tgマウスを用いたアトピー症の治療

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13877076
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60111043) ; 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (40236914) ; 善本 知広 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60241171)
• Keywords: caspase-1 / IL-18 / トランスジェニックマウス / アトピー症 / IgE / 皮膚移植

Research Abstract

今回の研究では、皮膚ケラチノサイトに特異的にcaspase-1あるいはIL-18を発現させたcaspase-1トランスジェニックマウス(Tg)あるいはIL-18 Tgマウスを用い,IL-18を標的としたアトピー症の治療法を検討した。最初に血清中のサイトカインを測定した。caspase-1TgではIL-18とIL-1βを、一方IL-18 TgではIL-18を血清中に検出した。IL-4,IL-13,IL-5はいずれのTgでも検出できなかった。caspase-1Tg,IL-18 Tgのいずれにおいても血清中のIgEは著明に上昇していた。
次に両Tgマウスの皮膚組織を検討した。caspase-1Tgの皮膚の異常は生後8週頃から出現し,表皮の異常な肥厚、角化異常、真皮の肥満細胞浸潤などを認めた。このTgマウスからstat6を欠損させるとIgE産生は完全に抑制されたが、アトピー性皮膚炎(AD)様の皮膚の異常所見は全く改善しなかった。ところがIL-18を欠損させると、IgE産生の有意な抑制とともに、皮膚所見は完全に正常化した。更に、このデータを支持する様に、IL-18 Tgマウスでも、AD様の皮膚異常を認めた。この様に、IL-18が過剰に産生されることで、AD様症状が誘導されることが明らかとなった。
最後に、皮膚移植でアトピーが導入されるか検討したところ、AD症状を示すマウスの炎症部位皮膚と非炎症部位皮膚を正常マウスに移植したところ、前者を移植した場合にのみ、宿主マウスでIgE産生が誘導された。今後は、この皮膚移植の系を用いて、IL-18の産生阻害剤、あるいは抗IL-18抗体等を用いてアレルギー性炎症の治療法を検討する予定である。

Research Products

• [Publications] Seki, B., et al.: "Lipopolysaccharide-induced IL-18 selection from murine Kupffer cells independently of Myeloid differentiation factor 88 that is critically involved in induction of production of IL-12 and IL-1β"J. Immunol.. 166. 2651-2657 (2001)
• [Publications] Naka, T., et al.: "SOCS (Suppressor Of Cytokine Signaling)-/SSI (STAT induced STAT Inhibitor)-1-defficient hepatic NKT cells participate in severe hepatitis through dysregulated cross-talk inhibition of IFN-γ and IL-4 signaling in vivo"Immunity. 14. 535-545 (2001)
• [Publications] Itoi, H., et al.: "Fas ligand-induced caspase-1-dependent accumulation of interleukin (IL)-18 in mice with acute graft-versus-host disease"Blood. 98. 235-237 (2001)
• [Publications] Tanaka, T., et al.: "Interleukin-18 is elevated in the sera from patients with atopic dermatitis and from atopic dermatitis model mice, NC/Nga"Int. Arch. Allergy Immunol.. 125. 236-240 (2001)
• [Publications] Adachi, K., et al.: "Plasmodium berghei infection in mice induces liver injury by an IL-12-and Toll-like receptor/myeloid differentiation factor 88-dependent mechanism"J. Immunol.. 167. 5928-5934 (2001)
• [Publications] Nakanishi, K., et al.: "Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses"Annu. Rev. Immunol.. 19. 423-474 (2001)
• [Publications] Nakanishi, K., et al.: "Cytokine Therapeuticx in Infectious Diseases (Holland, S. M. eds.)"Lippincott Williams & Wilkins. 26 (2001)