不全心筋細胞内Ca過負荷に対するβ遮断薬の効果に関する研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13877107
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 松崎 益徳 山口大学, 医学部, 教授 (60116754)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大草 知子 山口大学, 医学部, 助手 (00294629) ; 矢野 雅文 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90294628)
• Keywords: 心不全 / 筋小胞体 / リアノジン受容体 / FK506結合蛋白 / β遮断薬

Research Abstract

最近、我々は、心不全時には筋小胞体(SR)のCa^<2+>放出チャネルであるリアノジン受容体(RyR)から、その調節蛋白FKBP12.6が解離することにより、RyRから異常なCa^<2+> leakが生じ、収縮、拡張障害を惹起しうることを報告した(Yano et. al. Cirsulation 102:2131-2136,2000)。また心不全時にFKBPがRyRから解離する機序として、最近Marxら(Marx SO, et al. Cell 101:365-376,2000)により、交感神経過緊張→beta受容体の刺激過多→[cAMP依存性蛋白キナーゼ(PKA)による]RyRの過リン酸化という経路が明らかにされた。このRyRからの異常なCa^<2+> leakを抑制すれば、心不全時の拡張期の細胞内Ca^<2+> overloadを防止し、収縮、拡張不全を改善することが予想される。この点に関し、我々はβ遮断薬が上述のRyRからの異常なCa^<2+> leakを抑制するか?またその結果、心機能を改善し心不全発現を抑制するかについて検討した。
ビーグル犬を用いて、4週間の高頻度右室ペーシング(250/分)により心不全モデルを作成、ペーシング開始直後よりpropranololを4週間慢性投与し左室圧、左室内径を測定、薬剤非投与群と比較検討した。薬剤非投与群に比し、薬剤投与群では左室拡張期圧-内径関係の右方シフトを抑制し(左室リモデリング抑制)、左室圧最大dP/dtを増加(収縮性改善)、左室拡張期圧降下の時定数Tauを短縮させた(弛緩能改善)。さらに薬剤投与群ではRyRの構造変化(site-directed fluorescent labeling法により測定)を是正し、心筋筋小胞体からの異常なCa^<2+> leakをほぼ完全に抑制した。またFKBP12.6とRyRの結合比率(正常1:3.6,不全心1:1.1)は有意に増加した(propranolol投与群;1:2.4)。さらにpropranolol投与群では、薬剤非投与群でみられたRyRの過リン酸化が著明に抑制されていた。以上の結果はpropranololがFKBP12.6-RyR連関障害を是正し、RyRからの異常なCa^<2+> leakを抑制しすることにより心不全の発現を著明に抑制することを示すものである。

Research Products

• [Publications] Masahiro Doi: "Propranolol prevents the development of heart failure by restoring FKBP 12.6-mediated stabilization of ryanodine receptor"Circulation. 105. 1374-1379 (2002)
• [Publications] Masafumi Yano: "FKBP12.6-mediated stabilization of calcium-release channel (ryanodine receptor)as a novel therapeutic strategy against heart failure"Circulation. 107. 477-484 (2003)
• [Publications] Masateru Kohno: "A new cardioprotective agent, JTV519, improves defective channel gating of ryanodine receptor in heart failure"American Journal of Physiology. 284. 1035-1042 (2003)