マトリックス蛋白からみた尿路結石の分子機構と脂質代謝異常の解明

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13897013
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 郡 健二郎 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (30122047)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 孝治 金沢医科大学, 医学部, 教授 (70064615) ; 栗田 孝 近畿大学, 医学部, 教授 (10088528) ; 八竹 直 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60028579) ; 野田 進士 久留米大学, 医学部, 教授 (90080853) ; 伊藤 晴夫 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20009583)
• Keywords: 尿路結石症 / 脂質代謝異常 / 動脈硬化 / コレステロール / オステオポンチン / マトリクス

Research Abstract

本研究は、これまで各施設が行っていた研究を統合し尿路結石の形成機序を解明することを目的とした。研究は各研究施設で実施した。それらからのデータ解析を含めた討議をe-mail等にて行い以下の実績を得た。
臨床上、尿路結石症と動脈硬化、脂質代謝異常の関連があることを示した。
マトリックス蛋白からみた尿路結石の分子機構と脂質代謝異常の解明のためのin viv0実験系として腎のダメージを最小限に抑えたラット蓚酸カルシウム結石誘発モデルを確立した。
ラットに高コレステロール食を与えることで、カルシウムを過剰に投与するだけで容易に腎結石が誘導でき、脂質代謝異常と尿路結石の関連性を示した。
結石研究にヒ陪養細胞系としてHK-2細胞(正常ヒト近位尿細管上皮細胞由来)が有用であることを示した。
非I型シスチン尿症の原因遺伝子BAT1のcDNAの同定に成功しその染色体DNA構造を解明した。シスチン尿症患者より収集した末梢血を用いてBAT1につき7種,rBATにつき5種の遺伝子変異を検出した。
ヘパラン硫酸がCaOx結晶形成過程のみならず、蓚酸による尿細管細胞の傷害をも軽減することにより、結石形成を阻止していることを示した。
新しいHMG-CoA還元酵素阻害剤pitavastatinを長期投与し,血清コレステロール値に対する効果と,MMP-2および-3濃度が有意に上昇する一方,MMP-9およびTIMP-1,-2には変化をもたらさないことを明らかにし、結石予防への可能性を示した。
血管平滑筋細胞とマクロファージ系細胞との共存培養系および動脈硬化モデルマウスの解析により、動脈硬化に伴う石灰化の発症機構において血管平滑筋細胞でのアルカリフォスファターゼが重要な役割を果たしており、尿路結石形成との類似点を示した。
脂質代謝と尿路結石形成の関連性がより明らかになり今後も両分野の専門家での共同研究が必要であると考えられる。

Research Products

• [Publications] Takahiro Yasui, et al.: "Effects of allopurinol on renal stone formation and osteopontin expression in a rat urolithiasis model"Nephron. 87(2). 170-176 (2001)
• [Publications] Takahiro Yasui, et al.: "Effects of eicosapentaenoic acid on urinary calcium excretion in calcium formers"European Urology. 39(5). 580-58 (2001)
• [Publications] Mizoguchi K. et al.: "Human cystinuria-related transporter: Localization and functional characterization"Kidney International. 59. 1821-1833 (2001)
• [Publications] Iida S.et al.: "Changes in intracellular Ca^<2+> in renal tubular epithelial cells during oxalate exposure"Journal of Urology. 165. 1017 (2001)
• [Publications] Inazu A. et al.: "An unsolved mystery of promoter variation in CETP gene and atherosclerosis"Eur J Clin Invest.. 31(7). 558-559 (2001)
• [Publications] Shioi A. et al.: "Monckeberg's medial sclerosis and inorganic phosphate in uremia"Am. J. Kidney Dis.. 38(Supp11). 47-49 (2001)