小分子化合物を用いた生殖系がん細胞におけるＮＦ－κＢとＳＴＡＴ３の機能解析

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13F03512
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 長田 裕之 独立行政法人理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 副センター長 (80160836)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): RASUL Azhar 独立行政法人理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: がん / 阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

ホルモン受容体陰性かつHER2過剰発現のないトリプルネガティブの乳がんは、乳がん全体の10～20％を占め、悪性度が高く治療選択肢が限定されているため、新たな治療の開発が望まれている。本年度は、トリプルネガティブ乳がん細胞の一つであるMDA-MB231細胞に対する抗がん性小分子化合物を取得する目的で、セルベーススクリーニングとターゲットベーススクリーニングを実施した。
MDA-MB231細胞の増殖阻害活性を指標としたセルベーススクリーニングについては、理研NPDepo化合物ライブラリーおよそ2万化合物をスクリーニングし、強い増殖阻害活性を有する3化合物を見出した。受け入れ研究者らにより開発された薬剤作用解析システム（モルフォベースプロファイリング法、ケムプロテオベースプロファイリング法、光親和型化合物固定化プローブを用いた結合タンパク質のアフィニティー精製）を利用して、候補化合物の作用解析に着手した。
ターゲットベーススクリーニングについては、化合物アレイを用いてSTAT3、PKM2、PDK1タンパク質に対するリガンドスクリーニングを実施した。およそ2万5千化合物をスクリーニングした結果、STAT3では1化合物、PKM2では5化合物、PDK1では10化合物のヒットが得られた。現在、ヒット化合物の各タンパク質に対する阻害あるいは賦活活性をin vitroおよびin vivoで解析している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

セルベーススクリーニングとターゲットベーススクリーニングの双方で複数の候補化合物を得ることができたことから、当初の計画通り研究が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

今後はモルフォベースプロファイリング法やケムプロテオベースプロファイリング法、光親和型化合物固定化プローブを用いた結合タンパク質のアフィニティー精製法を駆使して、セルベーススクリーニングやターゲットベーススクリーニングで得られた候補化合物の作用機作解析を行っていく。