2013 Fiscal Year Annual Research Report
タンパク質脱リン酸化酵素選択的阻害剤としてのカリクリンA誘導体ライブラリーの構築
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13F03805
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
阿部 郁朗 東京大学, 大学院薬学系研究科, 教授
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
FABER Jonathan 東京大学, 大学院薬学系研究科, 外国人特別研究員
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| Keywords | カリクリンA / 海綿 / ライブラリー / 阻害剤 / タンパク質脱リン酸化酵素 |
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| Research Abstract |
特異的かつ強力なタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤であるカリクリンAの構造から、まず活性発現に必須な部分構造を抽出し、ライブラリー化の基盤となる合成目的分子を設定した。その構造には酵素阻害活性に重要なリン酸エステル基、1,3―ジオールを含み、さらにテトラエンに相当する疎水性部分構造を種々入れかえることで、ライブラリーの作製を目指す。疎水性側鎖の導入には官能基共存性の高いクリックケミストリーを利用するために、末端アルキンを合成目的分子に導入し、市販のアジド化合物との縮合を行う。
従来の方法では市販のD-グルタミン酸を出発原料に用いてラクトン環形成後、メタノリシス、位置選択的DIBAL還元、アリルインジウム試薬を用いた立体選択的プレニル化反応、オゾン酸化、不斉クロチル化を経て、13位に相当する水酸基の側鎖を含む誘導体の合成を行っている。この方法はスピロケタール環の合成にも展開可能なことから、より天然物に近い構造を目指した合成経路として立案した。しかし、この経路には位置選択的DIBAL還元等の収率の低い行程が含まれているため、簡便なライブラリー合成を目指すには、より短行程の合成経路が望ましい。そこで、出発原料を市販のパントラクトンに変更し、新たな合成経路を立案した。パントラクトンを出発原料とする新たな合成経路では工程数が従来の半分で済む事から、より簡便なライブラリー合成が期待できる。現在、新たな合成経路の確立を目指して条件検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
パントラクトンを出発原料とする合成経路の確立に向けて鋭意検討を進めている。新たな合成経路が確立できれば、より簡便にライブラリー作製が可能となる。
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| Strategy for Future Research Activity |
新たに立案したパントラクトンを出発原料とする合成経路では従来の合成経路よりも工程数が大幅に削減されていることから、より簡便なライブラリー合成が期待できる。まずはこの新たな合成経路を確立し、第一世代ライブラリーを作製して、阻害活性評価を行う。その結果をもとに、第二世代ライブラリーではより高精度な阻害剤設計を目指す。
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