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2005 Fiscal Year Annual Research Report

サイトカインのシグナル制御機構とその破綻

Research Project

Project/Area Number 13GS0011
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

吉村 昭彦  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90182815)

Keywordsチロシンキナ一ゼ / Ras / MAPキナーゼ / 消化管神経 / チロシンりん酸化 / サイトカイン / 好酸球 / 脂質ラフト
Research Abstract

Spred/Sproutyファミリー分子はRas/Rafに結合して、ERK/MAP kinase経路を抑制する調節因子である。Spredは哺乳類では3種類報告されており、我々はSpred1,Spred2それぞれのノックアウト(KO)マウスを作製し、解析を行ってきた。Spred1はマスト細胞や好酸球などの末梢血液細胞の増殖を、Spred2は胎児期の血球発生を負に制御することを示した。我々はSprouty2やSprouty4がVEGFのシグナルを抑制する可能性について生化学的に検討した。その結果、Sprouty4はEGFによるERKの活性化には全く影響しなかったが、VEGFによるRafおよびERKの活性化はSprouty4により完全に抑制されることを示した。Sprouty4は活性化型PKCδによるRafの活性化も完全に抑制した。またSprouty4はC末端のRaf結合モチーフを介してRafを直接相互作用することも明らかにした。これらの結果から我々はSprouty4はVEGFRのシグナルのうちPLCγ-PKCδ-Raf経路をC末端の領域を介して抑制するという説を提唱した。さらにSprouty2-KOマウスを用いた解析からSprouty2はGDNFシグナルを負に制御し消化管神経の生存や神経ネットワーク形成を統御する重要な分子であることを示した。ショウジョウバエの表現型とあわせて考察すればSproutyは気管系や神経系などネットワーク構造の正確なリモデリングに重要な役割を担っていると思われる。Spredはもともと造血組織に多く発現し、Spred-1,Spred-2それぞれの単独KOマウスも好酸球、マスト細胞、赤血球などの産生充進が認められた。Spred1/Spred-2のDKOマウスはリンパ管の過形成によりE12〜14に死亡する。SpredはVEGF-Cのシグナルをリンパ管内皮細胞内で制御するのか、あるいは血球細胞と血管/リンパ管前駆細胞との相互作用を調節するか、いずれかの作用があるものと考えられる。

  • Research Products

    (6 results)

All 2006 2005

All Journal Article (6 results)

  • [Journal Article] Suppressor of Cytokine Signaling-1 Regulates Inflammatory Bowel Disease in Which Both IFNgamma and IL-4 Are Involved.2006

    • Author(s)
      Chinen T, kobatashi T, Ogata H, Yoshimura A, et al.
    • Journal Title

      Gastroenterology. 130(2)

      Pages: 373-88

  • [Journal Article] FLN29, a novel interferon-and LPS-inducible gene acting as a negative regulator of toll-like receptor signaling.2005

    • Author(s)
      MashimaR, Saeki K, Aki D, Yoshimura A, et al.
    • Journal Title

      J Biol Chem. 280(5)

      Pages: 41289-97

  • [Journal Article] The Sprouty-related protein,Spred-1,localizes in a lipid raft/caveola and inhibits ERK activation in collaboration with caveolin-1.2005

    • Author(s)
      Nonami A, Takemoto T, Kimura A, Yoshimura A, et al.
    • Journal Title

      Genes Cells. 10(9)

      Pages: 887-95

  • [Journal Article] The neuropeptide neuromedin U promotes inflammation by direct activation of mast cells.2005

    • Author(s)
      Moriyama M, Sato T, Inoue H, Yosyimura A, et al.
    • Journal Title

      J Exp Med. 202(2)

      Pages: 217-24

  • [Journal Article] Loss of mammalian Sprouty2 leads to enteric neuronal hyperplasia and esophageal achalasia.2005

    • Author(s)
      Taketomi T, Yoshiga D, Taniguchi K, Yoshimura A, et al.
    • Journal Title

      Net Neurosci. 8(7)

      Pages: 855-7

  • [Journal Article] Spred-1 negatively regulates allergen-induced airway eosinophilia and hyperresponsiveness.2005

    • Author(s)
      Inoue H, Kato R, Fukuyama S, Nonami A, Yoshimura A, et al.
    • Journal Title

      J Exp Med. 20(1)

      Pages: 73-82

URL: 

Published: 2008-05-08   Modified: 2016-04-21  

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