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2015 Fiscal Year Annual Research Report

ヒトiPS細胞由来成熟肝細胞を用いたキメラマウスの作出と新規肝移植向上因子の同定

Research Project

Project/Area Number 13J02987
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

長基 康人  大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
KeywordsiPS細胞 / 肝細胞 / 細胞シート工学 / キメラマウス
Outline of Annual Research Achievements

これまでに作出されてきたヒトiPS細胞由来肝細胞を有したキメラマウスは、ヒト凍結肝細胞を移植した場合と比較して、生着効率が悪いことが問題とされている。そこで本研究では細胞シート工学技術を用いて、ヒトiPS細胞由来肝細胞シートを移植する検討を行った。細胞シート工学技術を用いてヒトiPS細胞由来肝細胞シートを移植することで、直接標的部位にヒトiPS細胞由来肝細胞を接着させることが可能となる。この新規肝細胞シート移植法を用いることで、移植後初期のマウス血清中ヒトアルブミン濃度が高値を示すこと、致死量の四塩化炭素を投与したマウスにヒトiPS細胞由来肝細胞シートを移植した際に生存率の改善が認められることを昨年までに明らかとしている。そこで本年度は致死量の四塩化炭素を投与したマウスへの生存率改善効果のメカニズムの解明を試みた。まず、ヒトiPS細胞由来肝細胞における肝保護作用を有する各種サイトカインの遺伝子発現量を定量した。その結果、HGFやIL6といったサイトカインの高い発現が認められた。そこで、移植前にヒトiPS細胞由来肝細胞においてHGF遺伝子に対するsi-RNAをトランスフェクションし、ノックダウンを行った。続いて、HGF遺伝子をノックダウンしたヒトiPS細胞由来肝細胞を、致死量の四塩化炭素を投与したマウスに肝細胞シート移植法を用いて移植を行い、生存率が改善されるか検討を行った。その結果、遺伝子をノックダウンしていないヒトiPS細胞由来肝細胞シートを移植した群と比較して、HGF遺伝子をノックダウンしたヒトiPS細胞由来肝細胞シートを移植した群では有意に生存率が低下することが明らかとなった。以上より、ヒトiPS細胞由来肝細胞の産生するHGFは、四塩化炭素を投与したマウスへの生存率改善において主要な役割を担っていることが明らかとなった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (4 results)

All 2016 2015

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Hepatic maturation of human iPS cell-derived hepatocyte-like cells by ATF5, c/EBPα, and PROX1 transduction2016

    • Author(s)
      Nakamori D., Takayama K., Nagamoto Y., Mitani S., Sakurai F., Tachibana M., Mizuguchi H.
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 469 Pages: 424-429

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2015.12.007

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Transplantation of a human iPSC-derived hepatocyte sheet increases survival in mice with acute liver failure.2016

    • Author(s)
      Nagamoto Y., Takayama K., Ohashi K., Okamoto R., Sakurai F., Tachibana M., Kawabata K., Mizuguchi H.
    • Journal Title

      Jpurnal of Hepatology

      Volume: 64 Pages: 1068-1075

    • DOI

      10.1016/j.jhep.2016.01.004

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Efficient engraftmentof human iPS cell-derived hepatocyte-like cells in uPA/SCID mice by overexpression of FNK, a Bcl-xLmutant gene2015

    • Author(s)
      Nagamoto Y., Takayama K., Tashiro K., Tateno C., Sakurai F., Tachibana M., Kawabata K., Ikeda K., Tanaka Y., Mizuguchi H.
    • Journal Title

      Cell Transplantation

      Volume: 24 Pages: 1127-1138

    • DOI

      10.3727/096368914X681702.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] ヒトiPS細胞由来肝細胞シート移植による急性肝障害モデルマウスの生存率改善機構の解析2016

    • Author(s)
      長基康人、高山和雄、大橋一夫、岡本涼太、櫻井文教、立花雅史、神田勝弘、水口裕之
    • Organizer
      第15回日本再生医療学会総会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2016-03-17 – 2016-03-19

URL: 

Published: 2016-12-27  

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