分子イメージング法の開発を目指した膵癌における神経浸潤に関わる因子の網羅的解析

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13J03401
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 水内 祐介 九州大学, 医学研究院, 特別研究員(DC2)
• Keywords: 神経浸潤 / 通常型膵癌 / Semaphorin 4D / Plexin B1

Research Abstract

神経浸潤は膵癌の90%以上に認めるという報告もある膵癌に特徴的な浸潤様式であり、(Pancreas, 2003, Pour)、神経における微小環境が放出しているサイトカインや成長因子が癌細胞の増殖を促進しているという相互作用が示唆されている(Biochim Biophys Acta, 2012, Liu)。神経浸潤に関わる因子の検索はこれまでもなされているが、画期的な因子の同定には至っていない。SemaphorinはAxon誘導や神経細胞の接着に関わる蛋白で哺乳類ではSema3-Sema7の5つのClassに分類されており、Sema3は分泌蛋白・それ以外は膜に局在する蛋白と報告されている(Pasterkamp RJ. Nat Rev Neurosci. 2012)。PlexinはSemaphorinの受容体で膜に局在し、Rhoファミリーを介して血管新生や腫癌進展に関わる(Zhou H, et al. Angiogenesis. 2012)。我々はSemaphorin4D (Sema4D)とPlexinB1 (PLXB1)に注目した。Semaphorin4DはCD100とも呼ばれ、リンパ球表面に発現する表面抗原で、CD72を介して免疫制御に関与する(Ishidal et al. Intimmunol 2003)。Sema4D/PLXB1の結合によってErbB2やMetがTransactiveteされることによって血管新生や腫瘍進展に関与する(Swiercz JM et al. J Biol Chem 2008)。Sema4D/PLXB1はRhoAを介して膵癌の遊走を促進すると報告されており(Kato S et al, Cancer Sci 2011)、PLXB1及びSema4Dは頭頸部扁平上皮癌、唾液腺癌及び前立腺癌などの癌及び神経細胞に発現を麗めRhoAを介して神経浸潤に関与するとの報告もある(Binmadi N et al. Am J Pathol, 2012)。当施設における神経浸潤が著明な膵癌症例(神経叢浸潤陽性例[PL+])と神経浸潤の少ない症例をそれぞれ約30例抽出した。現在陽性コントロールと陰性コントロールを用いて免疫化学組織染色の条件設定中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

前テーマ(通常型膵癌におけるAGR2の生物学的意義の検討)の追加実験施行のため。

Strategy for Future Research Activity

Semaphorin4D/PlexinB1が膵癌における神経浸潤に関与する因子であるとの仮説を検証するためまずは免疫染色で評価を行う。その結果を踏まえて膵癌細胞株を用いたIn vitroの実験を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Follicular pancreatitis, report of a case clinically mimicking pancreatic cancer and literature review. (2014)
  • Author(s): Mizuuchi Y. Aishima S, Hattori M, Ushijima Y, Aso A, Takahata S, Ohtsuka T, Ueda J, Tanaka M, Oda Y.
  • Journal Title: Pathol Res Pract. Volume: 210(2) Pages: 118-122
  • DOI: 10.1016/j.prp.2013.09.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dumor Deposit Is a Poor Prognostic Indicator for Patients Who Have Stage II and III Colorectal Cancer With Fewer Than 4 Lymph Node Metastases but not for Those With 4 or More. (2014)
  • Author(s): Nagayoshi K, Ucki T, Nishioka Y, Manabe T, Mizuuchi Y, Hirahashi M, Oda Y, Tanaka M.
  • Journal Title: Dis Colon Rectum. Volume: 57(4) Pages: 467-474
  • DOI: 10.1097/DCR.0000000000000059.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Podoplanin expression in cancer-associated fibroblasts enhances tumor progression of invasive ductal carcinoma of the pancreas. (2013)
  • Author(s): Shindo K, Aishima S, Ohuchida K, Fujiwara K, Fujino M, Mizuuchi Y, Hatton M, Mizumoto K. Tanaka M, Oda Y.
  • Journal Title: Mol Cancer Volume: 12(1) Pages: 168
  • DOI: 10.1186/1476-4598-12-168
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential ezrin and phosphorylated ezrin expression profiles between pancreatic intraepithelial neoplasia, intraductal papillary mucinous neoplasm, and invasive ductal carcinoma of the pancreas. (2013)
  • Author(s): Oda Y, Aishima S, Morimatsu K, Hayashi A, Shindo K, Fujino M, Mizuuchi Y, Hattori M, Tanaka M, Oda Y.
  • Journal Title: Hum Pathol. Volume: 44(8) Pages: 1487-1498
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2012.12.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 術前画像診断のポイントと術中解剖認識】肝・胆・膵IPMN (2013)
  • Author(s): 渡邉 雄介, 大塚 隆生, 田村 公二, 木村 英世, 松永 壮人, 井手 野昇, 安蘇 鉄平, 上田 純二, 高畑 俊一, 牛島 泰宏, 伊藤 鉄英, 水内 祐介, 相島 慎一, 小田 義直, 水元 一博, 田中 雅夫
  • Journal Title: 臨床外科 Volume: 68巻11号 Pages: 228-234
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Solitary fibrous tumor of the thyroid gland.
  • Author(s): Mizuuchi Y, Yamamoto H, Nakamura K, Shirahane K, Souzaki M, Tanaka M, Oda Y.
  • Journal Title: Med Mol Morphol. Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Reduced Anterior Gradient 2 Expression is Induced by EMT and Correl ated with Poor Outcome in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. (2013)
  • Author(s): Y. Mizuuchi, S. Aishima, K. Ohuchida, K Shindo, K Mizumoto, M Tanaka, Y Oda.
  • Organizer: 44th American Pancreatic Association Annual Meetina
  • Place of Presentation: Miami
  • Year and Date: 2013-10-31
• [Presentation] 膵癌においてAnterior gradient 2発現低下は予後不良マーカーであり、上皮間葉移行によって引き起こされる (2013)
  • Author(s): 水内祐介、相島慎一、大内田研宙、水元一博、田中雅夫、小田義直
  • Organizer: 第72回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-10-05