脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性に関わるエピジェネティック変化の解明と新規治療開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13J06657
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 大須賀 覚 慶應義塾大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Keywords: エピジェネティック / ピストン修飾 / がん幹細胞 / グリオーマ / 脳腫瘍幹細胞 / 放射線抵抗性 / IGF1 / FoxO3a

Research Abstract

脳腫瘍幹細胞(Glioma stem cells : GSC)に対して反復した治療刺激(放射線治療など)によって、どのようなヒストン修飾変化を呈して、それが抵抗性獲得に関わっているかを解明することを目的に研究を進めている。
〈研究実績〉
1、脳腫瘍幹細胞の放射線抵抗性獲得に関わる分子メカニズムの解析
GSCの放射線抵抗性に関わる分子メカニズムを解明するために、以前に確立していたマウス放射線抵抗性GSCモデルを利用して、抵抗性に関わる分子メカニズムを解析した。その結果、GSCは反復放射線照射を受けると、IGF1-Akt-FoxO3a経路を介して幹細胞特性の増強と、放射線抵抗性の増強を引き起こすことを解明した。本結果は、当該領域のトップジャーナルの一つであるStem Cellsにて報告した。
2、IGF1分泌脳腫瘍幹細胞モデルの確立
GSCは反復放射線治療時に、IGF1分泌を介して抵抗性を獲得することが分かった。この結果を踏まえて、このフェノタイプ変化時のエピジェネティック変化を正確に評価するために、GSCに恒常的IGF1発現ベクターと、IGF1コンディショナル発現誘導ベクターを導入したモデル細胞を樹立した。
3、ヒストン修飾関連分子の変化
GSCが放射線抵抗性を獲得する際のエピジェネティック変化を解析するにあたり、予備実験としてRT-PCRアレイを利用したスクリーニングを行った。その結果、放射線抵抗性GSCにおいて4倍以上の発現量増加を認めたのが19個、4倍以上の発現量低下を認めたのを5個同定することができた。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初予定している課題に対して順調に成果をあげている。その理由として、特に治療抵抗性に重要であるターゲット分子をIGF1に絞りこみ、今後のIGF1の解析を円滑に進めるための、コンディショナル発現モデル細胞樹立を行えたことがあげられる。また、ヒストン修飾変化へと解析を進める上での、スクリーニングでもいくつか候補分子を見っけられていることも、今後の進展を助けるものとなると期待される。

Strategy for Future Research Activity

今後は、脳腫瘍幹細胞が放射線抵抗性を獲得するのに重要であるIGF1-Akt-FoxO3a経路の制御に関わるエピジェネティック変化を解明することを目的に実験を進める。特に、反復放射線照射時に起こるDNAダメージ反応が何らかのヒストン修飾変化を引き起こし、それがIGF1プロモーター領域のヒストン修飾変化を与えて、IGF1分泌調節をしているのではないかという仮説をもとに、解析を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] グリオーマの放射線抵抗性におけるIGF1受容体シグナルの役割 (2014)
  • Author(s): 大須賀覚、佐谷秀行
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 248 Pages: 616-617
• [Journal Article] CXCL12 secreted from glioma stem cells regulates their proliferation (2014)
  • Author(s): Uemae Y, Ishikawa E, Osuka S, Matsuda M, Sakamoto N, Takano S, Nakai K, Yamamoto T, Matsumura A
  • Journal Title: J Neurooncol Volume: 117 Pages: 43-51
  • DOI: 10.1007/s11060-014-1364-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IGF1 receptor signaling regulates adaptive radioprotection in glioma stem cells (2013)
  • Author(s): Osuka S, Sampetrean O, Shimizu T, Saga I, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 31 Pages: 627-640
  • DOI: 10.1002/stem.1328.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decrease in the apparent diffusion coefficient in peritumoral edema for the assessment of recurrent glioblastoma treated by bevacizumab (2013)
  • Author(s): Takano S, Kimu H, Tsuda K, Osuka S, Nakai K, Yamamoto T, Ishikawa E, Akutsu H, Matsuda M, Matsumura A
  • Journal Title: Acta Neurochir Suppl Volume: 118 Pages: 185-189
  • DOI: 10.1007/978-3-7091-1434-6_34.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The patient had a normal magnetic resonance imaging and temporal lobe epilepsy secondary to a porencephalic cyst but showed structural lesions (hippocampal sclerosis) (2013)
  • Author(s): Matsubara T, Ayuzawa S, Aoki T, Fujiomto A, Osuka S, Matsumura A
  • Journal Title: Epilepsy & Behavior Case Reports Volume: 1 Pages: 153-156
  • Peer Reviewed
• [Presentation] IGF-IRシグナルは脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性獲得に関与する (2013)
  • Author(s): 左須賀覚, 清水孝恒, 藤田聡, 大久保淳, 公田龍一, 大西伸幸, 杉原英志, 高野晋吾, 松村明, 佐谷秀行, サンペトラ オルテア
  • Organizer: 第31回日本脳腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 宮崎
  • Year and Date: 2013-12-08
• [Presentation] The role of IGF1 receptor signaling in adaptive radioprotection of glioma stem cells (2013)
  • Author(s): Osuka S, Sampetrean O, Shimizu T, Saga I, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H
  • Organizer: 4th Quadrennial Meeting of the World Federatio n of Neuro-Oncology
  • Place of Presentation: サンフランシスコ、アメリカ
  • Year and Date: 2013-11-23
• [Presentation] 脳腫瘍幹細胞の治療抵抗性メカニズムの解明-人工脳腫瘍幹細胞を利用した放射線抵抗性誘導分子の探索- (2013)
  • Author(s): 大須賀覚, サンペトラオルテア, 清水孝恒, 藤田聡, 大久保淳、公田龍一, 大西伸幸, 杉原英志, 高野晋吾, 松村明, 佐谷秀行
  • Organizer: 第72回日本脳神経外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-10-17
• [Presentation] IGF1 receptor signaling regulates adaptive radioprotection in glioma stem cells (2013)
  • Author(s): Osuka S, Sampetrean O, Shimizu T, Saga I, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2013-10-03
• [Presentation] The role of IGF1 receptor signaling in adaptive radioprotection of glioma stem cells (2013)
  • Author(s): Osuka S
  • Organizer: Joint Neuro-Oncology lab meeting, Winship Cancer Institute, Emory University
  • Place of Presentation: アトランタ、アメリカ
  • Year and Date: 2013-06-19
  • Invited
• [Presentation] IGF1 receptor signaling regulates adaptive radioprotection in glioma stem cells (2013)
  • Author(s): Osuka S, Sampetrean O, Shimizu T, Saga I, Onishi N, Sugihara E, Okubo J, Fujita S, Takano S, Matsumura A, Saya H.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: ワシントン、アメリカ
  • Year and Date: 2013-04-08