2015 Fiscal Year Annual Research Report
グアニン四重鎖リガンドのがん幹細胞に対する作用機序解明と抗がん剤への展開
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13J07907
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
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Principal Investigator |
中村 貴大 東京農工大学, 大学院工学府, 特別研究員(DC1)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | グアニン四重鎖 / がん / がん幹細胞 / 神経膠腫 / テロメスタチン / 分子標的治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膠芽腫（glioblastoma multiforme：GBM）は成人で最も頻発する脳腫瘍で、神経膠腫幹細胞（glioma stem cell：GSC）と非幹細胞（non-stem glioma cell：NSGC）から構成される。GSCがGBMの予後不良因子の一つとして考えられているため、GSCを標的とする化合物が強く求められている。近年我々はグアニン四重鎖（G4：特殊な核酸高次構造）安定化化合物であるtelomestatin（TMS）がGSC選択的な制がん効果を示すことを報告してきたが、TMSは大量供給が難しい。そこで我々は6OTD（6 oxazole-telomestatin derivative）と名付けたTMS誘導体を合成し、GSCに対する効果を検証した。
まずTMSと6OTDのGSCに対する増殖抑制効果を検証したところ、6OTDはTMSよりも強力であり、GSCはNSGCよりも高い6OTD感受性を示した。これと一致し、6OTD処理したGSCでは、核内DNA損傷フォーカスの形成・細胞周期sub-G1期の上昇およびS期・G2/M期の低下・アポトーシス誘導が観察された。NSGCでは同濃度の6OTDを処理してもこれらの変化は認められなかった。重要なことに、6OTDによるDNA損傷は、アルキル化剤であるテモゾロミドによるDNA損傷と比べテロメアと共局在する頻度が有意に高く、6OTDがテロメアG4を認識していることが示された。一方、非テロメア領域でもDNA損傷が検出された。GSC脳内同所移植モデルマウスを用いた治療実験の結果、6OTDによるGSCの増殖抑制効果がin vivoでも認められた。
以上の結果から、6OTDによるG4安定化により、GSC選択的なDNA損傷およびGSCのアポトーシスが誘導されることが示唆された。G4がGSCに対する新たな治療標的分子になると考えられる。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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