2015 Fiscal Year Annual Research Report
皮膚バリア破綻に伴う痒み発現の分子機構と新規止痒薬の開発
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13J09449
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
鎌田 弥生 順天堂大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 軸索ガイダンス分子 / かゆみ / ケラチノサイト / 遺伝子発現制御 / アトピー性皮膚炎 / 表皮バリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
皮膚バリアが破綻しているアトピー性皮膚炎（AD）や乾皮症の痒みは既存治療が奏功しない難治性である。特に、AD患者の皮膚は乾燥とそれに伴うバリア機能破綻のため、外部刺激による痒みや炎症が発生しやすく、その痒みは強い掻破行動と湿疹の増悪をもたらす。しかし、それらを制御する方法は解明されておらず、幅広い視点に立った病因解明と新しい治療薬の開発が切望されている。このような背景を受けて、本研究では皮膚バリア機能破綻に伴う難治性痒みの発現機序の解明と新規使用薬の開発を目的としている。
1．内在性セマフォリン3A（Sema3A）の発現制御機構の解明：Sema3Aの発現に関わるプロモーター領域において、Sema3A発現に重要な-134～-44 bpの領域が同定された。この領域には転写因子AP-1結合部位が存在し、AP-1の一種であるFra-2の強い結合が認められた。これまでの研究成果から、RORαの発現を抑制するとSema3Aの発現が著しく減少し、RORα作動薬によりSema3A発現が促進されることから、RORαもAP-1と共にSema3Aの発現調節に関与していると考えられた。
2．Sema3Aの発現を下方制御する因子の探索：表皮バリア機能破綻に伴い、表皮内のカルシウム濃度勾配に異常が生じる。そこで、表皮角化細胞の培地中のカルシウム濃度を下げて分化誘導を強制停止し、一時的にカルシウム濃度勾配が破綻した状態に類似した条件を作成した。その結果、分化を継続した細胞と比較してSema3A発現が減少し、ある種のサイトカインを添加するとSema3Aの発現抑制が認められた。このことは、表皮のカルシウム濃度勾配の消失が、Sema3Aの発現に影響を及ぼすことを示唆した。
3．Sema3A発現促進剤の探索：既存薬のドラッグリポジショニングによる創薬研究では、Sema3A発現促進剤の候補化合物を同定した。今後は創薬を目指して、さらに詳細な解析を進める予定である。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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