転写因子に注目した樹状細胞による抗腫瘍免疫分子機構の解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 13J11090
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 小泉 真一 横浜市立大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• Keywords: 転写因子 / 抗腫瘍免疫 / 樹状細胞

Research Abstract

CD8陽性DCは生体内でクロスプレゼンテーションを行うことができる唯一の古典的樹状細胞サブセットである。CD8陽性DCのマイクロアレイおよびChIP-seqの検討から、IRF8によって制御される新たな抗腫瘍免疫応答関連分子の候補の探索を行った。その結果、8つの候補分子の同定を行うことができた。その候補分子の一つにおいて、アゴニストおよびアンタゴニストを用いることにより、部分的に樹状細胞のサイトカイン産生やクロスプレゼンテーション能の変化が見られることが確認された。しかしながらその変化は微弱であり、今後さらなる実験条件の検討が必要であると考えられる。
また、その他の分子においては受容体ではないため、ノックダウンを行う必要があった。そこでレンチウィルスを用いたshRNAによるノックダウン法を確立した。さらに、死細胞におけるクロスプレゼンテーション実験の確立も行った。今年度に確立した実験法を用い、詳細に抗腫瘍免疫分子機構を解析していく予定である。
また、申請者の研究室では、慢性骨髄性白血病の原因遺伝子であるBCR-ABLがIRF8の樹状細胞分化を阻害しており、IRF8の発現を回復させるとその抑制が解除されることを見出していた。申請者がさらにこの点について解析を進めたところ、IRF8の強制発現によって回復したBCR-ABL陽性の樹状細胞は、通常の樹状細胞に比べ強い炎症性サイトカインの産生と、クロスプレゼンテーション能を持つことが明らかとなった。以上より、IRF8に加え、BCR-ABLもまた樹状細胞の抗腫瘍免疫応答を制御する分子であることが明らかとなった。今後はBCR-ABLによる抗腫瘍免疫応答の制御機構も解析する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の検討では候補分子のノックダウンを行い、すでに抗腫瘍免疫応答の制御分子を同定する予定であったので、その点は達成できなかった。しかしながら代わりにがん遺伝子あるBCR-ABLの予想外の機能を明らかにすることができたので。総合的に見て大むね順調に進んでいるとした。

Strategy for Future Research Activity

問題点は解決済みであり、あとは順次進めていく状態となっている。BCR-ABLによるクロスプレゼンテーションの制御に関しては、プロテオミクス解析によりBCR-ABLの標的となる基質を同定し、いかにして樹状細胞の機能が制御されるかを明らかにしていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] The transcription factor IRF8 counteracts BCR-ABL to rescue dendritic cell development in chronic myelogenous leukemia. (2013)
  • Author(s): Watanabe T, Hotta C, Koizumi S, Miyashita K, Nakabayashi J, Kurotaki D, Sato GR, Yamamoto M, Nakazawa M, Fujita H, Sakai R, Fujisawa S, Nishiyama A, Ikezawa Z, Aihara M, Ishigatsubo Y, Tamura T.
  • Journal Title: Cancerresearch Volume: 73(22) Pages: 6642-53
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0802.
  • Peer Reviewed