2002 Fiscal Year Annual Research Report

GADD45関連遺伝子とMTK1によるTh1免疫応答制御機構の解明と治療応用

Research Project

Project/Area Number	14021028
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	武川睦寛東京大学, 医科学研究所, 助手 (30322332)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	舘林和夫東京大学, 医科学研究所, 助手 (50272498)
Keywords	MAPキナーゼ / p38 / MTK1
Research Abstract	Th1細胞はIFN-γ等のサイトカインを産生して細胞性免疫を制御し、細胞内寄生型病原体の排除に必須である。近年、Th1細胞の免疫応答を制御する細胞内シグナル伝達経路としてp38MAPキナーゼ情報伝達系が同定された。我々はこれまでにp38MAPKカスケードの主要なMAPKKKであるMTK1をクローニングし、さらにMTK1の活性化因子としてGADD45関連遺伝子を同定してきた。興味深いことに、最近GADD45-MTK1を介したp38経路の活性化がTh1細胞の機能発現やIFN-γ産生に必須の経路であることが示された。本研究においては、Th1細胞の機能発現の鍵分子であるMTK1の活性制御メカニズムを分子レベルで解明することを目的として研究を行った。GADD45分子内でストレス応答経路の活性化に作用する機能ドメインを同定するため、GADD45分子全体に渡る系統的な変異体を作製し、これらの変異型GADD45遺伝子を細胞に導入してMTK1との結合能、およびMTK1活性化能を検討した。その結果、MTK1結合能を喪失したGADD45変異体はすべてMTK1活性化能をも失っていたが、興味深いことにMTK1への結合力は保ちながらMTK1活性化能のみを喪失した変異体が得られた。このような変異体の詳細な解析を行い、GADD45分子内でMTK1活性化に必須のアミノ酸を同定した。また、これらの変異型GADD45を細胞内に強制発現させると、ドミナントネガティブに機能し、正常のGADD45によるP38経路の活性化が強く抑制されることを見出した。以上の結果から、このような変異型GADD45分子を利用することで、免疫応答を制御することが可能であると考えられた。また、TGF-βによるp38経路の活性化にもGADD45β-MTK1経路が必須であることを明らかにした。さらにMTK1に結合する分子の同定を行い、MTK1のキナーゼドメインに特異的に結合する幾つかの分子を単離した。

Research Products

(9 results)

All Other

All Publications (9 results)

[Publications] Mutsuhiro Takekawa: "Smad-dependent GADD45β expression mediates delayed activation of p38 MAP kinase by TGF-β"The EMBO Journal. 21・23. 6473-6482 (2002)
[Publications] Hiroaki Mita: "Regulation of MTK1/MEKK4 kinase activity by its N-terminal autoinhibitory domain and GADD45 binding"Mol. Cell. Biol.. 22・13. 4544-4555 (2002)
[Publications] T Shonai: "MEK/ERK pathway protects ionizing radiation-induced loss of mitochondrial membrane potential and cell death in lymphocytic leukemia cells"Cell Death and Different. 9・9. 963-971 (2002)
[Publications] Miyuki Itoh: "Nuclear export of glucocorticoid receptor is enhanced by JNK-mediated phosphorylation"Mol. Endocrinol.. 16・12. 2382-2392 (2002)
[Publications] T Matsunaga: "Analysis of gene expression during maturation of immature dendritic cells derived from peripheral blood monocytes"Scand. J. Immunol.. 56・6. 593-601 (2002)
[Publications] Koji Nakamura: "A Novel low-molecular-mass dual-specificity phosphatase, LDP-2, with a naturally occurred substitution that affects substrate specificity"J. Biochem.. 132・3. 463-470 (2002)
[Publications] Shinya Mitsuhashi: "Usage of tautomycetin, a novel inhibitor of protein phosphatase 1 (PP1) reveals that PP1 is a positive regulator of Raf-1 in COS-7 cells"J. Biol. Chem.. 278・1. 82-88 (2003)
[Publications] 武川睦寛: "ストレス応答MAPキナーゼ"蛋白質・核酸・酵素. 47・11. 1379-1389 (2002)
[Publications] 中山一郎: "マウス・ヒトキメラ抗erbB-2抗体を用いたアポトーシス誘導機序の検討"日本分子腫瘍マーカー研究会誌. 18. 41-42 (2002)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

GADD45関連遺伝子とMTK1によるTh1免疫応答制御機構の解明と治療応用

Principal Investigator

武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 助手 (30322332)

Research Products

[Publications] Mutsuhiro Takekawa: "Smad-dependent GADD45β expression mediates delayed activation of p38 MAP kinase by TGF-β"The EMBO Journal. 21・23. 6473-6482 (2002)

[Publications] Hiroaki Mita: "Regulation of MTK1/MEKK4 kinase activity by its N-terminal autoinhibitory domain and GADD45 binding"Mol. Cell. Biol.. 22・13. 4544-4555 (2002)

[Publications] T Shonai: "MEK/ERK pathway protects ionizing radiation-induced loss of mitochondrial membrane potential and cell death in lymphocytic leukemia cells"Cell Death and Different. 9・9. 963-971 (2002)

[Publications] Miyuki Itoh: "Nuclear export of glucocorticoid receptor is enhanced by JNK-mediated phosphorylation"Mol. Endocrinol.. 16・12. 2382-2392 (2002)

[Publications] T Matsunaga: "Analysis of gene expression during maturation of immature dendritic cells derived from peripheral blood monocytes"Scand. J. Immunol.. 56・6. 593-601 (2002)

[Publications] Koji Nakamura: "A Novel low-molecular-mass dual-specificity phosphatase, LDP-2, with a naturally occurred substitution that affects substrate specificity"J. Biochem.. 132・3. 463-470 (2002)

[Publications] Shinya Mitsuhashi: "Usage of tautomycetin, a novel inhibitor of protein phosphatase 1 (PP1) reveals that PP1 is a positive regulator of Raf-1 in COS-7 cells"J. Biol. Chem.. 278・1. 82-88 (2003)

[Publications] 武川 睦寛: "ストレス応答MAPキナーゼ"蛋白質・核酸・酵素. 47・11. 1379-1389 (2002)

[Publications] 中山 一郎: "マウス・ヒトキメラ抗erbB-2抗体を用いたアポトーシス誘導機序の検討"日本分子腫瘍マーカー研究会誌. 18. 41-42 (2002)

武川睦寛東京大学, 医科学研究所, 助手 (30322332)

[Publications] 武川睦寛: "ストレス応答MAPキナーゼ"蛋白質・核酸・酵素. 47・11. 1379-1389 (2002)

[Publications] 中山一郎: "マウス・ヒトキメラ抗erbB-2抗体を用いたアポトーシス誘導機序の検討"日本分子腫瘍マーカー研究会誌. 18. 41-42 (2002)