2002 Fiscal Year Annual Research Report
樹状細胞と微生物の相互作用による自然免疫系の活性化とその調節機構の解明
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14021110
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
小安 重夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90153684)
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| Keywords | ノックアウトマウス / Th1 / IL-12 / Th2 / 糞線虫 |
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| Research Abstract |
PI3Kノックアウトマウスにおいては皮下の肥満細胞は正常に分化するが消化管の肥満細胞の分化が著名に抑制されていた。その結果、細菌性腹膜炎に対して高感受性を示すことが明らかになった。さらに、糞線虫(S. venezudensis)感染において通常みられる肥満細胞の動員も顕著に低下していた。糞線虫抗原特異的な免疫反応の解析から、PI3KノックアウトマウスにおいてはTh2反応の誘導不全がみられ、虫体の排除の遅れが観察された。事実、野生型の骨髄からIL-3によって誘導した培養肥満細胞を移植してS. venezuelensisに対する抵抗性の回復を検討したところ、通常の培養肥満細胞では抵抗性は回復せず、移植1日前にTh2サイトカインであるIL-4とIL-10で処理した場合にのみ抵抗性が回復した。さらにTh2反応の誘導不全の原因を精査したところ、Th1反応の亢進がその原因と思われた。樹状細胞に作用してIL-12の生産を誘導するシグナル(例えばTLRを介したシグナル)によって樹状細胞内のPI3Kの活性は上昇するが、活性化されたPI3KがIL-12生産を抑制すること、PI3Kの活性を阻害するとより多くのIL-12が生産されることが明らかになった。それに伴い、本来はTh2反応が誘導されるためにLeishmania majorを排除できないBALB/cマウスへ戻し交配をして得た、BALB/cバックグラウンドのPI3Kノックアウトマウスにおいても、L.major感染時にTh1反応が誘導されて虫体を排除できることが示された。これらの事実から、樹状細胞におけるPI3Kの活性を調節することによって人為的にTh1/Th2反応の制御ができる可能性が示唆された。
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