ヒトパピローマウイルスによる発がん機構の解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14026065
• Research Institution: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• Principal Investigator: 清野 透 国立がんセンター研究所, ウイルス部, 部長 (10186356)
• Keywords: ヒトパピローマウイルス / トランスフォーメーション / 不死化 / 子宮頸がん / E6 / E7 / PSD95 / DLG4

Research Abstract

E6の新たな標的候補として新たにPSD95(hDLG4遺伝子産物)を同定した。HeLa細胞にE2を導入すると同蛋白質は蓄積したが、興味深いことにHPV16陽性のSiHaやCaSkiではE2導入によっても蓄積は確認されなかった。一方、正常子宮頸部上皮細胞でもPSD95は発現しておりHPV18のE6導入により著減する一方、HPV18のE6導入では微減にとどまった。以上の結果より、PSD95はHPV18陽性子宮頸がん細胞では分解促進され、HPV16陽性子宮頸がん細胞ではおそらく転写レベルで不活化されている可能性が示唆された。また、PSD95をCaSki細胞に強発現させると細胞の形態や培養皿上での増殖速度には変化がなかったが、ヌードマウス(各2匹)での腫瘍原性が著しく低下するとの予備的結果を得ている。また、腫瘍形成した細胞ではPSD95の発現が低下している傾向がみられた。さらに、PSD95の高発現株、低発現株を用いて造腫瘍性との相関の有無の検討を計画している。また、CINではNotchの高発現、子宮頸がんでは発現消失が臨床検体で報告されているが、Notchの発現制御にE6が関わっていることを見つけた。Notchは多くの組織においては未分化性を維持するために機能しているが角化細胞においてはその分化にも必要であることが報告されており、発がんにおけるNotchの変動は興味深い。現在その分子機構を解析中である。

Research Products

• [Publications] Bruemmer, D: "Atorvastatin inhibits expression of minichromosome maintenance proteins in vascular muscle cells."Europ.J.Pharmacol. 462. 15-23 (2003)
• [Publications] Nagata KI: "Filament formation of MSF-A, a mammalian septin, in mammary HMEC cells depends on interactions with microtubules."J.Biol.Chem.. 278. 18538-18543 (2003)
• [Publications] Bruemmer, D: "Rapamycin inhibits E2F-dependent expression of minichromosome maintenance proteins in vascular smooth muscle cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 303. 251-258 (2003)
• [Publications] Bruemmer D: "Peroxisome proliferator-activated receptor γinhibits expression of minichromosome maintenance proteins in vascular smooth muscle cells."Mol.Endoclinol.. 17. 1005-1018 (2003)
• [Publications] Bruemmer D: "Expression of minichromosome maintenance proteins in vascular smooth muscle cells is ERK/MAPK dependent."Exp Cell Res.. 290. 28-37 (2003)
• [Publications] Kyo S: "Successful immortalization of endometrial glandular cells with normal structural and functional characteristics."Am J Pathol.. 163. 2259-2269 (2003)
• [Publications] Kudoh, A.: "Inhibition of S-phase cyclin-dependent kinase activity blocks expression of Epstein-Barr virus immediate early and early genes, preventing viral lytic replication."J.Virol.. (In press). (2004)
• [Publications] Takeda, Y.: "Can the life-span of human marrow stromal cells be prolonged by bmi-1, E6, E7, and /or telomerase without affecting cardiomyogenic differentiation?"J.Gene Med.. (in press). (2004)
• [Publications] Sawada, M.: "Molecular mechanisms of TNF-α-Induced ceramide formation in human glioma cells."Cell Death Differ..
• [Publications] Hara, S.: "p53-independent ceramide formation in human glioma cells during γ-radiation-induced apoptosis."Cell Death Differ.. (In press). (2004)
• [Publications] Oikawa, K.: "Expression of a novel human gene, hWAPL, is associated with cervical carcinogenesis and tumor progression"Cancer Research. (in press). (2004)
• [Publications] 清野透(分担執筆): "新世紀の感染症学(下)"日本臨床社. 6 (2003)