2002 Fiscal Year Annual Research Report
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14028021
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
山梨 裕司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (40202387)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白形 正樹 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (70251551)
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| Keywords | 癌 / シグナル伝達 / 蛋白質 / 造血細胞 / チロシンキナーゼ |
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| Research Abstract |
チロシンキナーゼ(PTK)は多細胞生物の細胞増殖制御に必須の分子であり、ヒト慢性骨髄性白血病(CML)等の多様な白血病や腫瘍の発症に深く関与している。従前の研究によって、申請者らはPTK関連白血病及び腫瘍由来の細胞中で顕著にチロシンリン酸化される蛋白質Dokを同定し、それが細胞増殖とMAPキナーゼに抑制性のシグナル分子であることを発見している。そこで、PTKが素因とされる白血病や腫瘍を主な対象とし、チロシンリン酸化蛋白質の増殖応答制御における機能を解明する目的で、独自に単離したDokとそのファミリー分子について血液細胞の癌化における役割を検討した。その結果、Dok、Dok-2二重欠損マウスに認められる造血異常がCMLに類似の病態であることが明らかになった。さらに、その病態が顆粒球・単球系幹細胞の増加を伴うことを解明した。また、Dok、Dok-2二重欠損マウス由来の血液系細胞を用いた実験からDok、Dok-2二重欠損は顆粒球・単球系幹細胞の分化、増殖誘導に重要なサイトカイン刺激に対する増殖応答を亢進することも明らかにしている。一方、CMLにおけるDokファミリー分子の機能を知る目的で、bcr-ablトランスジーンを持つCMLモデルマウスにDok、Dok-2二重欠損を導入する実験を行い、両者がCMLの増悪化を抑制していることを明らかにした。
以上の結果から、少なくともマウスの系においては、Dok、Dok-2分子が顆粒球、単球系細胞の癌抑制因子であり、また、bcr-ablによるCML様病態においてはその増悪化の抑制因子であることが判明した。現在、この癌抑制の分子機構について会合蛋白質の探索とその機能解析を中心に検討すると共に、ヒト癌におけるDokファミリー分子の癌抑制能の解析を進めている。また、本年度の研究によって見い出されたPTB領域を持つ新規アダプター分子の機能解析にも着手している。
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Research Products
(3 results)
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[Publications] Tomoharu Yasuda: "Cbl-b positively regulates Btk-mediated activation of phospholipase C-γ2 in B cells"Journal of Experimental Medicine. 196. 51-63 (2002)
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[Publications] Masaki Shirakata: "Novel immediate-early protein IE19 of human cytomegalovirus activates origin recognition complex I promoter in a cooperative manner with IE72"Journal of Virology. 76. 3158-3167 (2002)
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[Publications] Yasushi Kawaguchi: "Conserved Protein Kinases Encoded by Herpesviruses and a Cellular Protein Kinase Cdc2 Target the Same Phosphorylation Site In Eukaryotic Elongation Factor 1d"Journal of Virology. (in press).
