2002 Fiscal Year Annual Research Report

慢性骨随生白血病のSTI571耐性獲得におけるFKHRL1転写因子の役割

Research Project

Project/Area Number	14028056
Research Institution	Jichi Medical University
Principal Investigator	小松則夫自治医科大学, 医学部, 助教授 (50186798)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	外島正樹自治医科大学, 医学部, 助手 (00306151) 内田美栄自治医科大学, 医学部, 助手 (80316520) 森政樹自治医科大学, 医学部, 講師 (00337346) 柏井良文自治医科大学, 医学部, 助手 (10271222)
Keywords	CML / FKHRL1 / STI571 / 細胞周期 / アポトーシス / 薬剤耐性 / シグナル伝達
Research Abstract	FKHRL1は線虫の寿命に関わる分子DAF16のヒトホモログで、サイトカイン刺激によってリン酸化され、核から細胞質へ移行し、不活性化される。CML由来細胞株KCL22ではFKHRL1が恒常的にリン酸化していること、bcr-abl特異的インヒビターであるSTI571によりリン酸化が減弱し、細胞周期がG0/G1期で停止することから、FKHRL1はBcr-Ablから発生したシグナル伝達経路の下流に、不活性型の状態で存在することが強く示唆された。そこでKCL22に活性型FKHRL1-TM/ERを遺伝子導入し、タモキシフェンによる核内発現誘導システムを樹立した。タモキシフェン添加によって細胞周期はG0/G1期で停止し、3日目にはKCL22細胞のほとんどがアポトーシスで死滅した。一方、ドミナントネガティブ型FKHRL1によって内因性FKHRL1の機能を阻害すると、STI571添加後に細胞周期は停止せずに、著明なアポトーシスを起こして細胞は早期に死滅した。以上の結果から内因性のFKHRL1はSTI571添加後に細胞周期をG0/G1期に停止させることで、むしろ細胞死を回避しようとしていると考えられる。この現象は線虫が劣悪な環境下ではDAF16を機能させて耐性幼虫を形成し、長期生存を可能にする防御機構と極めて類似している。したがってFKHRL1はSTI571耐性に関与する可能性があると考えられる。

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Komatsu, N: "A member of Forkhead transcription factor FKHRL1 is a downstream effector of ST1571 induced cell cycle arrest in BCR-ABL expressing cells"J Biol Chem. 278. 6411-6419 (2003)
[Publications] Mori, M: "Activation of extracellular signal-regulated kinaze ERK1 and ERK2 induces bcl-xl up-regulation via inhibition of caspase activities in erythropoietin signaling"J Cell Physiol. (in press). (2003)
[Publications] Kirito, K: "TPO regulates Bcl-xL gene expression through Stat5 and phosphatidylinositol-3-kinase activation pathways"J Biol Chem. 277. 8329-8337 (2002)
[Publications] Kirito, K: "A Functional role of Stat3 in in vivo megakaryopoiesis"Blood. 99. 3220-3227 (2002)
[Publications] Kirito, K: "Identification of the human erythropoietin receptor region required for Stat1 and Stat3 activation"Blood. 99. 102-110 (2002)
[Publications] Shimizu, S: "EVI1 is expressed in megakaryocyte cell lineage and enforced expression of EVI1 in UT-7/GM cells induces megakaryocyte differentiation"Biochem Biophys Res Commun. 292. 609-616 (2002)
[Publications] Otsuki, T: "Phosphorylation of Fanconi anemia protein, FANCA, is regulated by Akt kinase"Biochem Biophys Res Commun. 291. 628-634 (2002)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

慢性骨随生白血病のSTI571耐性獲得におけるFKHRL1転写因子の役割

Principal Investigator

小松 則夫 自治医科大学, 医学部, 助教授 (50186798)

Research Products

[Publications] Komatsu, N: "A member of Forkhead transcription factor FKHRL1 is a downstream effector of ST1571 induced cell cycle arrest in BCR-ABL expressing cells"J Biol Chem. 278. 6411-6419 (2003)

[Publications] Mori, M: "Activation of extracellular signal-regulated kinaze ERK1 and ERK2 induces bcl-xl up-regulation via inhibition of caspase activities in erythropoietin signaling"J Cell Physiol. (in press). (2003)

[Publications] Kirito, K: "TPO regulates Bcl-xL gene expression through Stat5 and phosphatidylinositol-3-kinase activation pathways"J Biol Chem. 277. 8329-8337 (2002)

[Publications] Kirito, K: "A Functional role of Stat3 in in vivo megakaryopoiesis"Blood. 99. 3220-3227 (2002)

[Publications] Kirito, K: "Identification of the human erythropoietin receptor region required for Stat1 and Stat3 activation"Blood. 99. 102-110 (2002)

[Publications] Shimizu, S: "EVI1 is expressed in megakaryocyte cell lineage and enforced expression of EVI1 in UT-7/GM cells induces megakaryocyte differentiation"Biochem Biophys Res Commun. 292. 609-616 (2002)

[Publications] Otsuki, T: "Phosphorylation of Fanconi anemia protein, FANCA, is regulated by Akt kinase"Biochem Biophys Res Commun. 291. 628-634 (2002)

小松則夫自治医科大学, 医学部, 助教授 (50186798)