活性酸素消去酵素の細胞選択的ターゲティング・遺伝子導入によるがん転移抑制

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14030040
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 橋田 充 京都大学, 薬学研究科, 教授 (20135594)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西川 元也 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (40273437)
• Keywords: がん治療 / がん転移 / 活性酸素消去酵素 / ドラッグデリバリー / カタラーゼ / 糖修飾 / マトリックスメタロプロテアーゼ / 肝臓ターゲティング

Research Abstract

癌転移は、癌患者の生命を脅かす重要な要因である。最近、多くの要因が複雑に絡み合った結果として生じる癌転移のメカニズムが徐々に明らかにされ、転移抑制を目的として各過程の特異的阻害剤の開発が進められている。しかしながら、癌細胞の性質が多様であることから普遍的に適用可能な方法論はいまだ確立されていない。そこで、活性酸素消去酵素であるカタラーゼ(CAT)の癌の転移抑制に有効であるという報告に基づき、この標的部位選択的デリバリーによる癌転移抑制メカニズムの解明ならびに癌転移治療法の確立を目的として、体内動態特性の異なるカタラーゼ誘導体を合成し、癌転移モデルマウスにおける転移抑制効果を検討した。マウス結腸癌細胞colon26を門脈内投与することで作成した実験的肝転移モデルに対し、CAT誘導体を投与したところ特にガラクトース修飾CAT(Gal-CAT)投与により顕著な転移結節数の減少が認められた。転移巣近傍では大量のマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)活性が検出されたが、Gal-CAT投与によりMMP活性は有意に低下した。培養したcolon26細胞にCATを添加した場合には培養液中へのMMP分泌は減少せず、むしろ増加する傾向が認められた。一方、細胞内の活性酸素レベルを亢進させた状態では分泌MMP活性は増大し、CAT添加によりMMP活性は顕著に減少した。以上の結果から、CATは、転移過程において重要な役割を果たすMMP活性を低下させることにより転移を抑制することが示唆された。また、CATを肝細胞へ選択的にデリバリーすることが肝転移抑制に対して有効な方法論になることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Makiya Nishikawa et al.: "Inhibition of experimental pulmonary metastasis by controlling biodistribution of catalase in mice"International Journal of Cancer. 99. 474-479 (2002)
• [Publications] Yoshiyuki Yabe et al.: "Pharmacokinetics and preventive effects of targeted catalase derivatives on hydrogen peroxide-induced injury in perfused rat liver"Phrmaceutical Research. 19(12). 1815-1821 (2002)
• [Publications] Yasuomi Yamasaki et al.: "Pharmacolcinetic analysis of in vivo disposition of succinylated proteins targeted to liver non-parenchymal cells via scavenger receptors : importance of molecular size and negative change density for in vivo recognition by receptor"The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 301(2). 467-477 (2002)