がん疼痛へのモルヒネ鎮痛効果と副作用出現の分子遺伝学的研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14030091
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 曽良 一郎 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40322713)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岩橋 和彦 麻布大学, 環境保健学部, 教授 (00232695) ; 福西 勇夫 東京都精神医学総合研究所, 副参事研究員 (80199257) ; 池田 和隆 東京都精神医学総合研究所, 主任研究員 (60281656) ; 松岡 洋夫 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00173815) ; 倉石 泰 富山医科薬科大学, 薬学部, 教授 (80111970)
• Keywords: オピオイド受容体 / 鎮痛 / モルヒネ / がん疼痛 / 遺伝子多型 / トランスジェニックマウス / 耐性

Research Abstract

疼痛は医療現場で最も頻繁に見られる病態でありながら、分子遺伝学的手法を用いた病態の解明、治療法の開発は他の医学分野に比較して遅れている。激烈な疼痛に対する第一選択の鎮痛薬は、いまだ強力な鎮痛作用を持つモルヒネに代表されるオピオイド類であり、WHOがん疼痛治療指針が発表されてから、モルヒネを中心としたがん疼痛治療が普及してきている。しかし、モルヒネの鎮痛効果や依存、耐性などの副作用出現には個人差があり、臨床上、効果的な疼痛治療を妨げている大きな原因の一つである。我々は遺伝子欠損モデル動物を解析することにより、ヒトμオピオイド受容体(μOR)遺伝子多型とモルヒネ鎮痛効果、副作用との関連解析が効果的ながん疼痛治療に役立つことを示唆する知見を得ている。本年度は、日本人におけるμORのゲノム配列に存在する遺伝子多型を解析し広い領域にわたり連鎖不平衡にあることを確認したが、統計的に有意なモルヒネの鎮痛効果との相関は得られなかった。がん疼痛の症例では、癌腫の種類あるいは骨転移などの進展度、部位等の因子により、がん疼痛の強度が影響されることが考えられることから、さらに症例を増やして検討することが必要とされる。μORとモルヒネ治療の代表的な副作用である耐性、身体依存の関係をより詳細に検討するためにノルアドレナリン神経系のみに選択的にμORを過剰発現したトランスジェニック(Tg)マウスを作製した。現在、このTgマウスにおいて耐性、身体依存との関係を解析中である。さらに、がん細胞を移植したがん疼痛モデルにおいて、モルヒネ投与はがんの増殖・転移を抑制するという結果が得られた。μOR遺伝子発現の解析は、臨床症例、動物モデルともにがん疼痛のモルヒネ治療の発展において重要と考えられる。

Research Products

• [Publications] Kobayashi T, et al.: "Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying K+ channels by fluoxetine (Prozac)"Br J Pharmacol. (in press). (2003)
• [Publications] Ikeda K, et al.: "Molecular mechanisms of analgesia induced by opioids and ethanol: is the GIRK channel one of the keys?"Neuroscience Research. 44. 121-131 (2002)
• [Publications] Mizoguchi H, et al.: "Differential mechanism of G-protein activation induced by endogenous mu-opioid peptides, endomorphin and beta-endorphin"Jpn J Pharmacol. 89. 229-234 (2002)
• [Publications] Mizoguchi H, et al.: "Antagonistic property of buprenorphine for putative epsilon-opioid receptor-mediated G-protein activation by beta-endorphin in pons/medulla of the mu-opioid receptor knockout mouse"Neuroscience. 115. 715-721 (2002)
• [Publications] Harimaya Y, et al.: "Potential ability of morphine to inhibit the adhesion, invasion and metastasis of metastatic colon 26-L5 carcinoma cells"Cancer Lett. 187. 121-127 (2002)
• [Publications] Sasamura T, et al.: "Morphine analgesia suppresses tumor growth and metastasis in a mouse model of cancer pain produced by orthotopic tumor inoculation"Eur J Pharmacol. 441. 185-191 (2002)
• [Publications] Kobayashi T, et al.: "Functional characterization of an endogenous Xenopus oocyte adenosine receptor"Br J Pharmacol. 135. 313-322 (2002)
• [Publications] Ikeda K, et al.: "Molecular mechanisms of analgesia induced by opioids and ethanol : is the GIRK channel one of the keys?"Neurosci Res. 44. 121-131 (2002)
• [Publications] Ozaki M, et al.: "Degeneration of pontine mossy fibres during cerebellar development in weaver mutant mice"Eur J Neurosci. 16. 565-574 (2002)
• [Publications] Sora I, et al.: "Opioid Research : Methods and Protocols"Zhizhong Z. Pan, Humana Press (in press).
• [Publications] Ikeda K, et al.: "Opioid Research : Methods and Protocols"Zhizhong Z. Pan, Humana Press (in press).