マウス臓器形成におけるTGF-βスーパーファミリーの発現誘導機構を用いた機能解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14034211
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 渡部 徹郎 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (00334235)
• Keywords: 血管 / TGF-β / 原発性肺高血圧症 / 骨形成因子(BMP)

Research Abstract

原発性肺高血圧症の発症に関与する変異型BMP II型受容体の機能的多様性
血管の発生、維持においてTGF-βシグナルが重要な役割を果たすがTGF-βスーパーファミリーの一員である骨形成因子(BMP)の役割については未知な部分が多い。近年、肺動脈血管細胞の異常増殖を伴う原発性肺高血圧症(PPH)の原因遺伝子がBMP II型受容体(BMPR-II)であり、変異部位はBMPR-IIの様々な部位に及ぶことが報告された。そこで我々は報告されたBMPR-IIの変異のうち細胞外領域(タイプE)、キナーゼ領域(タイプK)、カルボキシ末端領域(タイプT)における3タイプの変異のBMPシグナル伝達経路に対する影響を検討した。BMPシグナルに応答する3TPプロモーターを用いたレポーターアッセイを行った結果、タイプE、K変異体はシグナル伝達能を失っていることが示された。さらにCOS7細胞にこれらの変異体を発現させ、細胞内局在を調べた結果、タイプEとタイプKのcysteine残基に変異のある受容体は細胞膜上ではなく細胞質に局在することが示された。これらの結果からタイプE、Kの変異体がBMPシグナル伝達能を失った原因の一部が細胞内局在の変化であることが示唆された。一方、タイプT変異体はBMPシグナル伝達能を保持していることがレポーターアッセイにより示された。以上の結果からPPHの患者において同定された様々な変異型BMPR-II間では機能的な多様性があり、タイプTの変異を持つ患者のPPHの発症には他の遺伝的、環境的要因も寄与していることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Nishihara A, Watabe T, Imamura T, Miyazono K: "Functional heterogeneity of bone morphogenetic protein receptor-II mutants found in patients with primary pulmonary hypertension"Mol Biol Cell. 13. 3055-3063 (2002)
• [Publications] Watabe T, Lin M, Ide H, Donjacour AA, Cunha GR, Witte ON, Reiter RE: "Growth, regeneration, and tumorigenesis of the prostate activated the PSCA promoter"Proc Natl Acad Sci U S A. 99. 401-406 (2002)