2005 Fiscal Year Annual Research Report
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14103018
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮地 弘幸 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (20376643)
棚谷 綾 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (40361654)
長澤 和夫 東京農工大学, 工学部・生命科学科, 助教授 (10247223)
遠藤 泰之 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
影近 弘之 東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 教授 (20177348)
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| Keywords | 核内受容体リガンド / 分子設計 / ビタミンD / アンドロゲン / アンタゴニスト / FXR / PPAR / プロゲステロン |
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| Research Abstract |
本年度は、従来提案してきた核内受容体のヘリックス12の折りたたみ阻害に基づくアンタゴニスト設計法に加え、新たにジフェニルメタン骨格をステロイド骨格にかわる核内受容体リガンドのマルチテンプレート構造として提案し、これを実証すべくビタミンD受容体(VDR)ならびにアンドロゲン受容体(AR)、さらに脂質代謝系核内受容体(PPARやFXR)に対するリガンドの創製研究を展開した。加えてサリドマイド関連化合物の構造展開研究も遂行した。その結果、
(1)ジフェニルペンタン型VDR/ARデュアルリガンド(DPP-シリーズ)の創製、核内受容体選択性に関する構造活性相関に関する解答、および極めて強力な抗アンドロゲン活性の確認、
(2)ピバロイル型VDRリガンドの代謝活性化(培養細胞内での酵素的還元)の発見、
(3)様々なサブタイプ(α、δ、γ)選択性を有する新規PPARリガンドの創製、
(4)ジフェニルペンタン型FXRリガンド(アゴニストならびにアンタゴニスト)の創製、
(5)ジフェニルシクロヘキサン型PPARαリガンドの創製、
(6)核内アンドロゲン受容体の点突然変異に基づく抗アンドロゲン剤耐性を克服しえる新規ピロールカルボキサミド型ARアンタゴニストやカルボラン含有ARアンタゴニストの創製、
(7)フッ素化アルキル基を有する新規RARアンタゴニストならびにRXRアンタゴニストの創製、
(8)バチェラジン標的蛋白(CD4)の、光親和性ラベル化剤の創製による同定、
(9)サリドマイドから誘導されるチュブリン重合阻害剤、細胞分化誘導(促進)剤、血管新生阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤等の創製、
(10)新規プロゲステロンアンタゴニストの創製、
などに成功した。
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