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2004 Fiscal Year Annual Research Report

転写制御因子の多量修飾と機能調節ネットワークの解明

Research Project

Project/Area Number 14206040
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

深水 昭吉  筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 教授 (60199172)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 谷本 啓司  筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 助教授 (90261776)
石田 純治  筑波大学, 大学院・生命環境科学研究科, 講師 (30323257)
杉山 文博  筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教授 (90226481)
KeywordsFoxo1 / CBP / アセチル化 / フォークヘッド転写因子 / 転写共役因子 / ユビキチン化 / インスリン / 多重修飾
Research Abstract

転写因子はさまざまな生体刺激に反応して,転写を活性化・抑制化することで標的遺伝子の発現を制御する.しかし,遺伝子発現の『ON』や『OFF』は,単純に転写因子自身の遺伝子発現の"all or nothing"の反応ではなく,タンパクとして既に"待機"している転写因子の活性調節が必須で,modificationによって精巧にチューニングされている.
転写コファクターであるCBP/p300がヒストンアセチル基転移酵素(HAT)の活性を持つことが明らかにされたことがブレイクスルーとなり,クロマチンの基本構造を支えるピストンのアセチル化をはじめとするリン酸化やメチル化の修飾によるリモデルリングが注目を集めている.一方,CBPと結合するE2F, MyoD, GATA-1,GATA-3,EKLF, HNF-4などの転写因子は,アセチル化でDNA結合活性と転写活性が増強される事が証明された.
申請者らは,『フォークヘッド(FOXO)ファミリー転写・Foxo1がCBPと結合してアセチル化されることで,転写活性が抑制される』ことを発見し,【アセチル化=転写活性化】という定説を覆した.さらに申請者らの研究から,Foxo1はリン酸化と共役してユビキチン化される事が判明している(PNAS 100,11285-11290,2003).このように,Foxo1は《多重修飾》を受けるが,その生理機能は不明である.そこで,本研究は以下の4点に焦点を絞り,『転写制御因子の多重修飾と機能調節』の生物学的意義を明らかにすることを目的とした.
(1)アセチル化による転写抑制機構の解明:
(2)ユビキチン化による転写制御機構の解明:
(3)多重修飾の共役リレー制御の解明:
(4)修飾制御の個体機能の解明:
本年度は,Foxo1のCBPによるアセチル化に対する逆反応を触媒する脱アセチル化酵素がSir2(silent information regulator 2)であることを明らかにした(PNAS 101,10042-10047,2003).Sir2はNADH依存的に脱アセチル化を触媒するが,Foxo1の脱アセチル化し,抑制活性を解除した.今後は,リン酸化と(脱)アセチル化との多重修飾の関係を明らかにしていく予定である.

  • Research Products

    (6 results)

All 2004

All Journal Article (6 results)

  • [Journal Article] Endothelin-1 regulates cardiac sympathetic innervation in the rodent heart by controlling nerve growth factor expression.2004

    • Author(s)
      Ieda, M.
    • Journal Title

      J.Clin.Invest. 113

      Pages: 876-884

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Bile acids regulate gluconeogenic gene expression via small heterodimer partner-mediated repression of hepatocyte nuclear factor 4 and Foxo1.2004

    • Author(s)
      Yamagata, K.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 279

      Pages: 23158-23165

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] Mechanical stress activates angiotensin II type 1 receptor without the involvement of angiotensin II.2004

    • Author(s)
      Zou, Y.
    • Journal Title

      Nat.Cell Biol. 6

      Pages: 499-506

    • Description
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [Journal Article] SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signaling in the liver.2004

    • Author(s)
      Ide, T
    • Journal Title

      Nat.Cell Biol. 6

      Pages: 351-357

  • [Journal Article] Reglatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type in blood pressure in vivo.2004

    • Author(s)
      Ishida, J.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 279

      Pages: 26274-26279

  • [Journal Article] Silent information regular 2 potentiates Foxo1-mediated transcription through its deacetylase activity.2004

    • Author(s)
      Daitoku, H.
    • Journal Title

      Proc.Natl.Acad.Sci. 101

      Pages: 10042-10047

URL: 

Published: 2006-07-12   Modified: 2016-04-21  

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