2005 Fiscal Year Annual Research Report
器官修復システムの破綻による組織線維化機構の分子基盤
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14207005
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中村 敏一 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00049397)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松本 邦夫 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90201780)
船越 洋 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40273685)
水野 信哉 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10219644)
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| Keywords | HGF / 慢性臓器不全 / 抗線維化機構 / 筋線維芽細胞 / TGF-β / 細胞外マトリックス / 自己修復システム / 再生医学 |
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| Research Abstract |
慢性疾患に共通の病態として実質細胞の脱落に附随した間質線維形成が知られている。則ち、傷害とともに間質の線維芽細胞が活発に増殖し、細胞外マトリックスの過剰沈着により実質脱落部位が補腔される。私達はこれまでに様々な慢性疾患モデルを用いてHGFが間質線維化の進展を予防することを明らかにして来た。しかしながらいったん確立した線維化組織がHGFによりどのようにリバースするかについては不明であった。そこで本年度は各種慢性疾患モデルを用いて、間質に蓄積した筋線維芽細胞に対するHGFの機能を解析した。
1)肺線維症に対するHGFによる線維化解除と実質再生促進:
まずブレオマイシンにより肺線維症を誘起したマウスでは間質筋線維芽細胞にHGF受容体であるMetが発現することを明らかにした。次いで肺線維症のマウスにHGFを投与したところ、MMP-9/-1の発現上昇に一致して細胞外基質が減少する一方、筋線維芽細胞でのアポトーシスが亢進することを明らかにした。さらに肺実質再生とともに呼吸器機能が改善することを明らかにした。以上の成果はFASEB-Journal,19:580(2005)に公表した。
2)HGFによる肝硬変および拡張型心筋症での間質線維症の解除
薬剤投与により肝硬変を誘起したラットでは間質筋線維芽細胞にMetの発現が認められた。拡張型心筋症を自然発症するハムスターでも心筋間質の筋線維芽細胞がMet陽性を示した。そこで両モデルにHGFを投与したところ、筋線維芽細胞のアポトーシス促進に一致して線維化が改善した。HGFを投与した肝硬変ラットでは肝再生に一致して肝機能が是正された。さらに心筋症ハムスターではHGF投与により心室収縮能の改善が認められた。以上の成果はAm-J-Pathol 166:1017(2005)およびAm-J-Physiol 288:H2131(2005)に報告した。
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