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2004 Fiscal Year Annual Research Report

プリオン病をはじめとしたコンフォメーション病の治療薬剤の開発と作用機序解明

Research Project

Project/Area Number 14207030
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

堂浦 克美  東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00263012)

Keywordsコンフォメーション病 / 治療薬開発 / プリオン病 / アルツハイマー病 / in vitro実験 / 動物実験 / 作用機序 / in silicoスクリーニング
Research Abstract

異常型プリオン蛋白への効果を確認した化合物群を基本とする「コンフォメーション病」治療薬候補化合物のライブラリーの中から、毒性が低く経口投与での治療効果が期待できる化合物をいくつか選択して合成し、in vivoでの毒性と治療効果を検定した。その結果、化合物Dは毒性が見られない低用量の経口投与で、プリオン病モデル動物において著明な発症予防効果を確認した。また、アルツハイマー病モデル動物においてもAβ凝集沈着による炎症反応を抑え、治療効果を確認した。3種のin vitroアッセイ法(複数のプリオン持続感染細胞を用いたアッセイ法、アミロイド化ペプチド(Aβ1-40)の凝集抑制アッセイ法、アミロイド化ペプチド(Aβ1-40)による神経細胞毒性の抑制アッセイ法)で、治療薬候補化合物のスクリーニングを継続した結果、異常立体構造蛋白質の産生・凝集体形成や神経細胞毒性を強力に抑制し、それ自身の神経細胞毒性が低い新規化合物を発見した。この化合物のin vivoでの毒性はきわめて低く、すでに発見しているいずれの治療薬候補化合物とも構造において類似性が認められなかった。その作用機序について解析を進めているが、これまでのところ既発見の治療候補化合物の作用機序とは全く異なっていることが判明している。この化合物についてin vivoでの検討を行い、プリオン病モデル動物において著明な治療効果と予防的効果を確認した。一方、これまでの治療薬候補化合物の作用機序に関する研究成果を基にしたコンピューターを用いた合理的医薬分子設計として、in silicoスクリーニング法を実施した。ヒットした化合物について抗プリオン作用の有無をプリオン持続感染細胞で検証した結果、標的蛋白質と治療化合物の相互作用に関する結合様式や結合部位に関して計算的に得られたデータが信頼のおけるものであることが実証された。

  • Research Products

    (14 results)

All 2005 2004

All Journal Article (11 results) Patent(Industrial Property Rights) (3 results)

  • [Journal Article] Cerebroventricular infusion of pentosan polysulphate in human variant Creutzfeldt-Jakob disease2005

    • Author(s)
      Todd NV
    • Journal Title

      J Infect Dis (In press)

  • [Journal Article] Fatal familial insomnia with an unusual prion protein deposition pattern : an autopsy report with an experimental transmission study2005

    • Author(s)
      Sasaki K
    • Journal Title

      Neuropathol Appl Neurobiol 31

      Pages: 80-87

  • [Journal Article] Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease2004

    • Author(s)
      Shiga Y
    • Journal Title

      Neurology 63

      Pages: 443-449

  • [Journal Article] Accumulation of prion protein in muscle fibers of experimental chloroquine myopathy : in vivo model for deposition of prion protein in non-neuronal tissues2004

    • Author(s)
      Furukawa H
    • Journal Title

      Lab Invest 84

      Pages: 828-835

  • [Journal Article] Treatment of transmissible spongiform encephalopathy by intraventricular drug infusion in animal models2004

    • Author(s)
      Doh-ura K
    • Journal Title

      J Virol 78

      Pages: 4999-5006

  • [Journal Article] Amyloid imaging probes are useful for evaluation and treatment of transmissible spongiform encephalopahies2004

    • Author(s)
      Ishikawa K
    • Journal Title

      J Gen Virol 85

      Pages: 1785-1790

  • [Journal Article] A pitfall in diagnosis of human prion diseases using detection of protease-resistant prion protein in urine. Contamination with bacterial outer membrane proteins2004

    • Author(s)
      Furukawa H
    • Journal Title

      J Biol Chem 279

      Pages: 23661-23667

  • [Journal Article] Quinoline derivatives are therapeutic candidates for transmissible spongiform encephalopathies2004

    • Author(s)
      Murakami-Kubo I
    • Journal Title

      J Virol 78

      Pages: 1281-1288

  • [Journal Article] Clinical features of Creutzfeld-Jakob disease with V1801 mutation2004

    • Author(s)
      Jin K
    • Journal Title

      Neurology 62

      Pages: 502-505

  • [Journal Article] Heidenhain variant of Creutzfeldt-Jakob disease : diffusion-weighted MRI and PET characteristics2004

    • Author(s)
      Tsuji Y
    • Journal Title

      Neuroimaging 14

      Pages: 63-66

  • [Journal Article] Prion diseases : disease diversity and therapeutics2004

    • Author(s)
      Doh-ura K
    • Journal Title

      Rinsho Shinkeigaku 44

      Pages: 855-856

  • [Patent(Industrial Property Rights)] プリオン病発症予防剤とそれを含む食品添加剤及び飼料添加剤2005

    • Inventor(s)
      堂浦 克美
    • Industrial Property Rights Holder
      堂浦 克美, 伊藤ハム
    • Industrial Property Number
      特願2005-51999
    • Filing Date
      2005-02-25
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 体外診断キット及び体外診断方法2004

    • Inventor(s)
      横田 博, 堂浦 克美
    • Industrial Property Rights Holder
      堂浦 克美, 伊藤ハム, 酪農学園
    • Industrial Property Number
      特願2004-216510
    • Filing Date
      2004-07-23
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 異常プリオンの電気化学的検出方法2004

    • Inventor(s)
      竹中 繁織, 野島 高彦, 大塚 圭一, 堂浦 克美
    • Industrial Property Rights Holder
      九州大学,東北大学
    • Industrial Property Number
      特願2004-287562
    • Filing Date
      2004-09-30

URL: 

Published: 2006-07-12   Modified: 2016-04-21  

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