精神分裂病の神経情報処理障害の分子機構解明に向けた発達神経科学的研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14207040
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 西川 徹 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (00198441)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 車地 曉生 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (00251504)
• Keywords: 精神分裂病(統合失調症) / methanphetamine / phencyclidine / 生後発達 / 陰性症状 / 陽性症状 / 大脳新皮質 / 遺伝子発現

Research Abstract

統合失調症(精神分裂病)が思春期以降に発症し、統合失調症様異常発現薬による精神異常や動物の行動異常も発達に伴って変化することから、統合失調症状の情報処理障害の原因分子は、統合失調症様異常発現薬に対する応答性を一定の生後発達期以後に獲得すると推測される。そこで、分裂病における脳内情報処理障害の原因となる分子異常を見出すことを目的に、ラットを用い、統合失調症様の症状を引き起こすmethamphetamine (MAP)やphencyclidine (PCP)に発達に依存した特異的応答を示す遺伝子を検索し、構造、局在、薬物に対する応答性、コード蛋白の特徴等を解析している。これまでに、ラット大脳新皮質からクローニングした遺伝子群のうち、mrt1 (MAP responsive transcript 1)については、統合失調症の発症または再発のモデルと考えられている逆耐性現象成立時に発現が増加することから、前脳部選択的にmrt1を過剰発現する遺伝子改変マウスを作製中であり、これらの行動解析に必要な基礎検討を行った。また、mrt1ノックアウトマウスも準備中である。mrt3については、遺伝子改変動物作製のためにゲノム遺伝子の構造解析を進めた。prt4 (PCP responsive transcript 4)は、PCP以外にNMDA型グルタミン酸受容体の非競合的遮断薬dizocilpineや種々のストレスにも応答することがわかった。さらに、mrt1とCDCrel-1のヒト相同遺伝子の5端より約3lb上流まで、プロモーターを含むと推測される領域のゲノム構造および統合失調症における変化を血液から得たDNAを用いて解析中である。

Research Products

• [Publications] T.Horiguchi et al.: "An MEG study of P300 activity during a color discrimination task."Brain. 25. 241-244 (2003)
• [Publications] K.Oda et al.: "Regional cerebral blood flow in depressed patients with white matter magnetic resonance hyperintensity."Biol Psychiatry. 53. 150-156 (2003)
• [Publications] Y Kajii et al.: "A developmentally-regulated and psychostimulant-inducible novel rat gene mrt1 encoding PDZ-PX proteins isolated in the neocortex."Psychiatry. 8. 434-444 (2003)
• [Publications] M.Ogawa et al.: "D-Cycloserine for the treatment of ataxia in spinocerebellar degeneration."J Neurological Sci. 210. 53-56 (2003)
• [Publications] K.Kuriyama et al.: "Circadian fluctuation of time perception in healthy human subjects."Neurosci Res. 46. 23-31 (2003)
• [Publications] M.Nakamura et al.: "Sleep spindles in human prefrontal cortex : an electrocorticographic study."Neurosci Res. 45. 419-427 (2003)
• [Publications] T.Mikami et al.: "Vulnerability to schizophrenia in methamphetamine psychosis - using exploratory eye movements."Psychiatry Clinical Neurosci. 57. 433-440 (2003)
• [Publications] 西川 徹: "精神疾患の分子医学 ここまで進んだ病因の解明 統合失調症-動物モデルからのアプローチ"Molecular Medicine. 40. 270-278 (2003)
• [Publications] K.Fujiyama et al.: "Differential regulations by stimulants of neocortical expression of mrt1, arc and homer1a mRNA in the rats treated with repeated methamphetamine."Synapse. 49. 143-149 (2003)
• [Publications] T.Haradahira et al.: "Effects of Endogenous Agonists, Glycine and D-Serine, on In Vivo Specific Binding of [11C]L-703,717, a PET Radioligand for the Glycine-Binding Site of NMDA Receptors."Synapse. 50. 130-136 (2003)
• [Publications] A.Kurumaji et al.: "Distribution of anxiogenic-induced c-Fos in the forebrain regions of developing rats."J Neural Tranm. 110. 1161-1168 (2003)
• [Publications] 櫻井新一郎他: "Phencyclidine精神病の症状発現メカニズムと統合失調症.特集「依存性薬物の薬理」"臨床精神薬理. 6. 1143-1150 (2003)
• [Publications] 西川 徹: "グルタミン酸と精神疾患CNS(中枢神経系)の研究動向II"老年精神医学雑誌. (印刷中). (2003)
• [Publications] H.Takamatsu et al.: "A pet study following treatment with a phramacological stressor, FG7142, in conscious rhesus monkeys."Brain Res. 980. 275-280 (2003)
• [Publications] Y.Iwayama-Shigeno et al.: "Distribution of haplotypes derived from three common variants of the NR4A2 gene in Japanese patients with schizophrenia."American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics). 118B. 20-24 (2003)