生体臓器移植におけるドナー特異的免疫寛容誘導の臨床応用へのアプローチ

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14207049
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 北島 政樹 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90112672)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田辺 稔 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50197513) ; 若林 剛 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50175064) ; 島津 元秀 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70124948) ; 新見 正則 帝京大学, 医学部, 助教授 (80198415)
• Keywords: 臓器移植 / 免疫寛容 / 免疫制御細胞 / ドナー抗原気管内投与 / 生体肝移植 / CD4陽性CD25陽性T細胞

Research Abstract

平成14年度は以下の実験を行い、結果を得た。
(1)マウスの気管内にドナー抗原を投与し、投与後7日で免疫制御細胞が誘導できた。
(2)免疫制御細胞の誘導メカニズムを細胞間シグナルのレベルで検討した。
(3)免疫制御細胞の分画を調べた。
(1)まず、CBAマウスの気管内にドナー抗原(脾細胞)を投与し,7日後にC57BL/10マウスの心臓を移植すると、他の薬剤による処置を全く必要とせず、その移植心は中間値で80日生着した。通常は10日で拒絶されるため、ドナー抗原の気管内投与が拒絶反応を抑制したことは明らかである。また、ドナー抗原の気管内投与7日後に、その脾細胞を無処置のCBAマウスに移入し、同日、C57BL/10マウスの心臓を移植すると、その心臓は中間値で75日生着した。このことは、免疫制御細胞が誘導されたことを示している。ドナー抗原はすべてがそろう必要はなく、C57BL/10マウスのMHCクラスIのひとつであるKbペプチドを脾細胞のかわりに投与しても、同様の結果が得られた。
(2)上記の実験系を用いて免疫制御細胞の誘導に必要とされる細胞間シグナルをモノクロナール抗体を用いたブロッキング実験で調べた。その結果、CD80,CD86,iCOS, TNFfamilyの一部が免疫制御細胞の誘導には不可欠であることが判明した。またCD40とCD4のシグナルは遮断したほうが、より強力な免疫制御細胞が誘導できることも判明した。
(3)免疫制御細胞の分画は、全脾細胞のかわりに、セレクションした細胞を移入することで調べられた。その結果、樹状細胞とCD4陽性CD25陽性T細胞が候補となった。樹状細胞が免疫制御細胞であるメカニズムの詳細は現在検討中である。CD4陽性CD25陽性T細胞が免疫制御細胞であることは、他の実験グループの結果と一致する。

Research Products

• [Publications] Akiyama Y, Shirasugi N, Aramaki O, et al.: "Intratracheal delivery of a single major histocompatibility complex class I peptide induced prolonged survival of fully allogeneic cardiac grafts and generated"Hum Immunol. 63. 888-892 (2002)
• [Publications] Kawachi S, Shimazu M, Wakabayashi G, et al.: "Biliary complications in adult living donor liver transplantation with duct-to-duct hepaticocholedochostomy or Roux-en-Y hepaticojejunostomy biliary reconstruction"Surgery. 132. 48-56 (2002)
• [Publications] Tanabe M, Shimazu M, Wakabayashi G, et al.: "Intraportal infusion therapy as a novel approach to adult ABO-incompatible liver transplantation"Transplantation. 73. 1959-1961 (2002)
• [Publications] Akiyama Y, Shirasugi N, Uchida N, et al.: "B7/CTLA4 pathway is essential for generating regulatory cells after intratracheal delivery of alloantigen in mice"Transplantation. 74. 732-738 (2002)
• [Publications] Harada H, Wakabayashi G, Takayanagi A, et al.: "Transfer of the Interleukin-1 receptor antagonist gene into rat liver abrogates hepatic ischemia-reperfusion injury"Transplantation. 74. 1434-1441 (2002)
• [Publications] Aramaki O, Takayama T, Yokoyama T, et al.: "High dose of antithrombin III induces indefinite survival of fully allogeneic cardiac grafts and generates regulatory cells"Transplantation. 75. 217-220 (2003)