2004 Fiscal Year Annual Research Report
脳血管攣縮-新たな血小板由来mediatorを介するrhoの関与
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14207053
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| Research Institution | KYUSHU UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
佐々木 富男 九州大学, 医学研究院, 教授 (10134561)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
横山 信彦 九州大学, 大学病院・脳神経外科, 講師 (50294939)
宮城 靖 九州大学, 大学病院・脳神経外科, 助手 (10380403)
斉藤 延人 群馬大学, 医学部, 教授 (60262002)
登坂 雅彦 群馬大学, 医学部, 助手 (40323357)
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| Keywords | くも膜下出血 / 脳血管攣縮 / 血管平滑筋 / トロンビン / トロンビン受容体 / Ca^<2+>感受性 |
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| Research Abstract |
二回大槽内自家動脈血注入するウサギくも膜下出血(SAH)モデルを作成し、摘出した脳底動脈を用いて、Rho/Rho-kinase経路を活性化させる上流物質であるトロンビンとトロンビン受容体(PAR1)について研究した。コントロール群は動脈血の代わりに同量の生理食塩水を注入した。
コントロール群では、トロンビン1unitで血管平滑筋の収縮反応を認めなかったが、SAH群では有意に大きな持続的な収縮反応を認めた。トロンビン受容体活性化ペプチド(10μM)を用いても、同様の結果を得ることができた。次に、ヘパリンを用いてトロンビン活性を抑制した動脈血を注入したSAHモデル群を作成し同様の実験を行うと、トロンビンとトロンビン受容体活性化ペプチドによる収縮反応が有意に抑制された。これらの結果から、SAH群に認められたトロンビンによる過剰収縮反応にはトロンビン活性が重要であると考えられた。in situ hybridyzation法とWestern blot法を用いてSAH群の脳底動脈の平滑筋層において、それぞれトロンビン受容体のmRNAレベルとタンパクレベルが増加することも確認できた。またSAH群におけるトロンビン受容体では、コントロールで認められる脱感作が障害されていることも解った。さらに、細胞質Ca^<2+>濃度と発生張力を同時測定することで、これらSAH群に認められるトロンビンによる過剰収縮反応においてCa^<2+>感受性の亢進を伴っていることが解った。
これらの結果はウサギくも膜下出血モデルにおいてトロンビンによる過剰収縮反応が認められる様になり、トロンビン活性がこの収縮反応に重要であることを明らかにした。さらにこの収縮反応は、トロンビン受容体の発現亢進、ならびに脱感作の障害によって引き起こされていることを明らかにした。このトロンビンによる過剰収縮反応が遅発性脳血管攣縮の病態に深く関与していることが示唆された。
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