2005 Fiscal Year Annual Research Report
Ewing肉腫の発がん機構の解明と分子標的治療の開発
| Project/Area Number |
14207057
|
|---|
| Research Institution | KYUSHU UNIVERSITY |
|---|
Principal Investigator |
岩本 幸英 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (00213322)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小田 義直 九州大学, 大学院・医学研究院, 講師 (70291515)
田中 和宏 九州大学, 大学病院, 助手 (10274458)
|
|---|
| Keywords | Ewing肉腫 / EWS-Fli1 / 融合遺伝子 / 細胞周期 / 分子標的 / p27 |
|---|
| Research Abstract |
Ewing肉腫(ES)は悪性骨軟部腫瘍の中で最も生命予後不良な腫瘍の一つである。ES症例の90%以上で染色体転座t(11:22)(q24;q12)の結果、異常な融合遺伝子EWS-Fli1が生じている。この融合遺伝子産物は強力な転写因子として働き、ESの発がん原因と考えられている。これまでに我々は、EWS-Fli1が癌抑制遺伝子Rbに関係した細胞周期制御因子(p27,p21,cyclin E)を標的とし、Rb経路を阻害することがES発がんに深く関与していることを明らかにした。一方、p53経路についてはほとんど明らかにされていないため、転写因子EWS-Fli1によってp53の機能、特にアポトーシスの誘導がどのように抑制されているかを解明する目的で研究を行った。昨年度までの研究で、siRNAによりEWS-Fli1発現をノックダウンすると細胞周期がG1期に停止するが、Ewing肉腫細胞にアポトーシスは誘導されず細胞老化(senescence)が誘導されることが判明した。従って、EWS-Fli1によるEwing肉腫発がん機構の一つとして、細胞老化の回避があると推察された。この全く新しいEWS-Fli1の機能の詳細を明らかにするため、本年度は以下の実験を行った。各種Ewing肉腫細胞株における、細胞老化を誘導することが知られているp53、p21、p16、p27、MAPKなどの因子の発現、変異の有無について検討した。これらの因子の発現をsiRNAや阻害剤を用いて抑制することで、Ewing肉腫細胞における細胞老化の誘導が変化するか否かを調べた結果、p27が最も重要であることが判明した。EWS-Fli1を抑制しても、p27の発現が阻害されると、細胞老化は誘導されなかった。従って、ESの新しい分子標的として、ES細胞におけるp27の発現と細胞老化誘導が有望と考えられた。
|
Research Products
(18 results)
