2002 Fiscal Year Annual Research Report
ペプチド・蛋白質化学を基盤とするゲノム・プロテオーム情報収斂型創薬研究
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14207099
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
藤井 信孝 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60109014)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
玉村 啓和 京都大学, 薬学研究科, 講師 (80217182)
大高 章 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973)
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| Keywords | αVβ3-integrin / 癌 / 立体配座固定 / ユニバーサル創薬テンプレート / CXCR4 / エイズ / リウマチ / 7TM-GPCR |
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| Research Abstract |
本研究は蛋白質化学、有機金属化学を基盤としてゲノム情報化学に基づく医薬品化学の革新的方法論の確立を目的とする。
本年度は癌、エイズ、リウマチ等の難治性疾患に対する新規化学療法剤の医薬品リードの創出も視野に入れて、αVβ3-integrin、CXCR4を創薬標的として下記の研究を実施した。
1.環状ペプチドライブラリーを範とする立体配座固定ユニバーサル創薬テンプレートの構築
1)Kesslerらにより報告されている特異的αVβ3-integrin拮抗剤、cyclo(RGDfV)を基盤分子として、fVペプチドに2置換、3置換、4置換型(E)-アルケンイソスターおよび3置換型(Z)アルケンイソスターを導入し、環状ペンタペプチドのコンフォメーションおよび生物活性に与える影響について精査した。その結果、高活性誘導体を見いだすとともに多置換アルケン型イソスターの立体配座制御に関する極めて有用な情報を得た。
2)独自に発見したCXCR4拮抗剤T140の4種のpharmacophoreの環状ペンタペプチドテンプレート上での空間的スクリーニングを実施した。この際、立体配座ベースライブラリーと配列ベースライブラリーの直行型ライブラリーを活用した、効率的Lead Optimization法に関する新規方法論の検証を行うとともに、実際に新規の強力かつ特異的CXCR4拮抗剤を見いだした。
2.7TM-GPCRの化学合成および7TM-GPCRミミック分子のde novo設計/合成
システインライゲーション法を鍵反応とする7TM-GPCRの膜担持型合成に必要となる反応条件に詳細な検討を加え、CXCR4の完全化学合成を目的として、リポソーム上での2回膜貫通型ループ構造の構築法を確立した。
また、独自に見いだした水溶性6-helical bundle構造の構築原理に関する物理化学的検証を通じて水溶性CXCR4模倣体の合成計画を立案し、合成研究を展開中である。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] S.Oishi, et al.: "Diastereoselective Synthesis of Ψ[(E)-CH=CMe]-and Ψ[(Z)-CH=CMe]-TypeDipeptide isosteres by Organocopper-Mediated anti-SN2' Reaction"Org.Lett.. Vol.4. 1051-1054 (2002)
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[Publications] S.Oishi, et al.: "Diastereoselective SynthesIs of Ψ[(E)-CMe=CH]-and Ψ[(E)-CMe=CMe]-Type Dipeptide Isosteres Based on Organocopper-Mediated anti-SN2'"Org.Lett.. Vol.4. 1055-1058 (2002)
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[Publications] H.Ohno, et al.: "Synthesis of allenes from allylic alcohol derivatives bearing a bromine atom using a palladium(O)/diethylzinc system"J.Org.Chem.. Vol67. 1359-1367 (2002)
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[Publications] H.Tamamura, et al.: "Efficient stereoselective synthesis of peptidomimetics containing hydroxyethylamine dipeptide isosteres utilizing the aza-Payne rearrangement and O, N-acyl transfer reactions"J.Chem.Soc., Perkin Trans I. 2002. 577-580 (2002)
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[Publications] S.Oishi, et al.: "Regio-and stereoselective ring-opening of chiral 1,3-oxazolidin-2-one derivatives by organocopper reagents provides novel access to di-, tri-and tetra-substituted alkene dipeptide isosteres"J.Chem.Soc., Perkin Trans I. 2002. 1786-1793 (2002)
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[Publications] A.Otaka, et al.: "Regio-and Stereoselective Synthesis of (E)-Alkene trans-Xaa-Pro Dipeptide mimetics Utilizing Organocopper-Mediated anti-SN2' reactions"J.Org.Chem.. Vol.67. 6152-6161 (2002)
