2004 Fiscal Year Annual Research Report
マウス初期胚におけるp53依存性S期抑制と放射線誘発非標的・遅延ゲノム不安定性
| Project/Area Number |
14208067
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
丹羽 太貫 京都大学, 放射線生物研究センター, 教授 (80093293)
|
|---|
| Keywords | p53依存性Sチェックポイント / 複製フォーク進行の抑制 / 転写非依存性 / p53 DNA結合ドメイン / ATM依存性 / 照射精子マウス受精卵 / pink-eyed unstable allele / 遅延復帰突然変異 |
|---|
| Research Abstract |
放射線照射精子受精でうまれたF1マウスでは、初期胚・胎児発生期において母親由来の遺伝子の突然変異頻度が上昇している。これは精子が持ち込んだDNA損傷がゲノム不安定性を誘導し、2次的に突然変異頻度が上昇したためと考えられる。この機構を明らかにするため、照射精子受精卵について解析し、p53依存的Sチェックポイントの存在を明らかにした。マウスの初代培養繊維芽細胞を用いた解析から、このSチェックポイントはATM依存的損傷シグナル伝達のもとに、DNA複製フォークの進行を遅くさせる。これにかかわるのはp53のDNA結合ドメインで、複製フォーク進行抑制は転写非依存性である。この複製フォーク進行速度の遅延に呼応して、姉妹染色分体交換の頻度が上昇する。すなわち、p53は損傷依存的にDNAの相同組換え頻度を上昇させることが明らかになった。従来p53は相同組換え頻度を抑制するといわれてきたが、今回の結果はそれとは正反対である。従来の結果は初代培養細胞ではなく、細胞株を用いておこなわれ、また相同組換えの検出も細胞に導入したレポーター遺伝子で行っているため、今回の結果と同列に論じることはできないが、すくなくとも姉妹染色分体交換は間違いの少ない相同組換えであるので、これがp53により高められるのはまことに合目的性に富んでいる。実際に我々はすでに照射精子受精F1マウスにおいてみられる母親由来pink-eyed unstable alleleの遅延的復帰突然変異頻度の上昇がp53依存性であることを見ているが、この復帰突然変異は相同組換えによって起こるものであるため、今回の培養細胞での結果とも一致する。
|
Research Products
(6 results)
