多剤耐性HIVに著効を持つ低毒性4'-置換-2'-デオキシヌクレオシド類の創出

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14360062
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 大類 洋 東北大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (20100050)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 赤坂 和昭 東北大学, 大学院・生命科学研究科, 助教授 (10201881)
• Keywords: 4'-置換ヌクレオシド / 抗HIV活性 / 3',4'-置換ヌクレオシド / アデノシンデアミナーゼ

Research Abstract

4'-位にCN基をもつ4'SdNのアデニン体(4'-CNdA)の2'-デオキシアデノシンからの合成を達成した。4'-CNdAは非常に強い抗HIV活性を示したので抗HIV化合勿としての特許を取得したが、毒性も高くそのままでは臨床薬として使用することは難しいことが分かった。また、4'-CN-アデノシン体(4'-CNA)も合成したが、全く生物活性を持たなかった。これは5'-位の水酸基磯のモノリン酸化酵素の基質とならない為と考えられた。
3',4'-ジエチニルリボフラノシルウラシル、-チミン、-シトシンのD-グルコースを原料とする合成に成功した。しかしこらは全て特筆する生理活性を持たなかった。これは4'-CNAと同様5'-OHのモノリン酸化が行かないためと考えられた。以上の結果は4'-位に置換基をもつリボヌクレオシド類はモノリン酸化酵素の基質とはならないという結果を示すものであり、これらの2'-デオキシ体およびアラ体の生理活性が興味ある結果を得た。
4'-エチニル-2'-デオキシアデニンおよびイノシンの大量合成は進行中である。アデノシンデエアミナーゼで脱アミノ化され難いヌクレオシドとして2-フルオロ-4'-エチニル-2'-デオキシアデノシンを設計し合成を行っている。
4'SdNアデノシンのL-異性体を合成し、生物活性を試験したが何の生物活性を示さなかった。これは、L-型がヌクレオシドとして認識されない為と考えられた。