異常タンパク質の蓄積が引き起こす空胞形成及び細胞死の分子メカニズムの解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370057
• Research Institution: KYOTO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 垣塚 彰 京都大学, 大学院・生命科学研究科, 教授 (80204329)
• Keywords: ポリグルタミ / 空胞形成 / 神経細胞死 / AAA ATPase / VCP / アミノ酸修飾

Research Abstract

ハンチントン病、Machado-Joseph病(MJD)などの9つの遺伝性神経変性疾患は原因遺伝子内の伸長したCAGリピートが作り出すグルタミンリピート(ポリグルタミン)によって発症すると考えられるため「ポリグルタミン病」と呼ばれる。しかし、何故ポリグルタミンが神経細胞変性や細胞死を引き起こすかは十分に解明されていない。我々はポリグルタミンなどの異常蛋白質の蓄積・凝集が神経変性を引き起こしていると仮定し、ポリグルタミンをモデルに用いて神経変性疾患に共通する発症メカニズムの解析を行ってきた。その結果、AAAATPase蛋白質の一つp97/VCPが神経変性疾患において重要な役割を果たすことを示す多くの実験結果を得た。すなわち1)VCP蛋白質はポリグルタミンの凝集体やLewy小体などの神経変性疾患に認められる異常蛋白質と共局在を示すこと、2)VCPのATPase活性の低下は空胞形成を伴う神経細胞死を誘導すること、3)VCPは細胞内の凝集体を解きほぐす潜在能力をもつこと、4)VCPがいろいろな蛋白質修飾を受けること、5)蛋白質修飾によってVCPのATPase活性が変化することを見いだした。すなわち、異常蛋白質の蓄積によって、VCP蛋白質が蛋白質修飾を受け、その結果、VCPのATPase活性が低下し、それが空胞形成を伴う神経細胞死を誘導することが示唆された。

Research Products

• [Publications] Maeda, H., et al.: "Effective treatment of advanced solid tumors by the combination of Arsenic Trioxide and L-Buthionine-Sulfoximine"Cell Death Differ.. (In press). (2004)
• [Publications] Matsumoto, M., et al.: "Molecular clearance of ataxin-3 is regulated by a mammalian E4"EMBO J.. 23. 659-669 (2004)
• [Publications] Kobayashi, T., Kakizuka, A.: "Molecular analyses of Machado-Joseph disease"Cytogenet.Genome Res.. 100. 261-275 (2003)
• [Publications] Kimura, Y., Kakizuka, A.: "Polyglutamine diseases and molecular chaperones"IUBMB Life. 55. 337-345 (2003)
• [Publications] Kamei, Y., et al.: "PGC-1β/ERRL1 is an ERR protein ligand, whose expression induces a high-energy expenditure and"Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 100. 12378-12383 (2003)
• [Publications] Mizuno, Y., et al.: "Vacuole-creating protein in neuro-degenerative diseases"Neurosci.Lett.. 343. 77-80 (2003)