活性酸素NO系スーパーシステムによる生物危機管理機構の全容解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14370062
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 井上 正康 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80040278)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 英介 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (60211942)
• Keywords: 活性酸素 / 一酸化窒素 / アポトーシス / ミトコンドリア / 変態 / 進化 / 抗酸化物質 / ストレス

Research Abstract

1)活性酸素NO系のスーパーシステムが血液循環動態とミトコンドリアのエネルギー代謝機能を統合制御する分子機構の解明:部位指向性SOD誘導体を用いた解析により、抵抗性血管と所属組織のミトコンドリアエネルギー代謝・活性酸素代謝系が共役機構により制御されていることが判明した。高血圧やショック病態はその代謝の歪みである可能性が示唆された。2)ミトコンドリア内膜と外膜間にSODが分布することを明らかに明らかにし、その特異的代謝制御によりアポトーシスの動的平行を制御する可能性を発見した.3)短寿命の活性酸素やNOを個体レベルで組織特異的に代謝制御するシステム(酵素誘導体やNO関連分子群)の開発により不安定な活性種の生体内挙動の全容解明:虚血組織、血管内皮細胞、肝細胞、腎尿細管細胞、白血球や網内系細胞などをその特異的ターゲットとするSOD群、長時間循環型のアスコルビン酸オキシダーゼおよびチトクロムcなどの検出分子系を合成開発した。4)消化器感染防御系における本スーパーシステムの分子背景の解明:循環制御やエネルギー代謝に関与するNOが増殖制御や昆虫の変態現象にも関与することが判明した。後者は、感染症との関係で変態時期を認知実行する機構を形成していることも明らかになった。5)魚類(サケ)、両棲類(オタマジャクシ)、及び昆虫(カイコ)の変態(プログラム細胞死と組織リモデリング)の時期と速度を統御する因子としてNO代謝を主軸とする活性酸素スーパーシステムが存在する可能性が明らかになった。また、カルニチンなどミトコンドリア依存性のアポトーシスを制御することで変態を制御し、個体の大型化を可能にすること明らかにした。6)ミトコンドリア病態を介する神経・筋萎縮性病態の改善:ミトコンドリア依存性細胞死を抑制するカルニチンがFALSのみならず筋ジストロフィーなそのの病態の進行を抑制するとともにQOLを向上させることが明らかになりつつある。
7)組織特異的な活性酸素代謝制御による抗ガン剤の副作用(特に腎と消化管上皮細胞のミトコンドリア依存性アポトーシス)の特異的抑制をカルニチンにより可能であることが判明した。この作用により患者のQOLが数段良くなることが明らかとなりつつある。

Research Products

• [Publications] K.Hiramoto, Y.Yanagihara, EF.Sato, M.Inoue: "Activation of a nitric oxide-dependent neuroendocrinological pathway by the eye protects against ultraviolet B toxicity in the skin"J.Invest.Dermatol.. 120・1. 123-127 (2003)
• [Publications] M.Miyoshi, Y.Minamlyama, T.S.Taketani, K.Hiramoto, E.Kasahara, EF.: "Dietary nitrate inhibits stress-induced gastric mucosal injury in the rat"Free Radical Research. 37・1. 85-90 (2003)
• [Publications] AM Park, K Nagata.EF Sato, T Tamura, M Inoue: "Different sensitvity to nitric oxide in Helicobactor pylori and Eschelichia coli is due to the subtype of cytochrome c oxidase"Aech.Biochem.Biophys.. 411(1). 129-135 (2003)
• [Publications] Sato, E.F., Higashino, M., Ikeda, K., Wake, R., Matsuo, M., Utsumi, K., Inoue, M.: "Oxidative stress-induced cell death in oral neutrophils"Am.J.Phyiol.-Cell Physiol.. 284. C1048-C1053 (2003)
• [Publications] Bandoh T, Sato EF, Mitani H, Nakashima A, Hoshi K, Inoue M: "Antioxidative potential of fluvastatin via the inhibition of NADPH oxidase actiivicy"Biological & Phamiaceutical Bulletin. 26・6. 818-822 (2003)
• [Publications] K.Maeda, K.Yasunari, EF Sato, J.Yoshikawa, M.Inoue: "Activation of protein kinase C and NADPH oxidase in leukocytes of spontaneously hypertensive rats"Hypertension Research. 26・12. 999-1006 (2003)
• [Publications] Chang BJ, Nishikawa M, Sato EF, Inoue M: "Mice lacking inducible nitric oxide synthase show strong resistance to anti-Fas antibody-induced fulminant hepatitis"Arch.Biochem.Biophys.. 411・1. 63-72 (2003)
• [Publications] Tsuchiya M, Asada A, Ryo K, Noda K, Hashino T, Sato Y, Sato EF, Inoue M: "Relaxing intraoperative natural sound blunts haemodynamic change at the emergence from propfol general anaesthesia and increases the acceptability of anaesthesia to the patient"Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 47・8. 939-943 (2003)